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β-细辛醚对AD大鼠学习记忆的影响及血管保护机制研究

李志强  
【摘要】: 目的:建立Wista大鼠阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)模型,观察AD大鼠模型学习记忆功能及血管损伤和保护性因素的变化,探讨石菖蒲活性成分β-细辛醚化痰开窍益智防治AD的药效学基础及其血管保护机制,为AD的防治提供新的思路。 方法:应用D-半乳糖(D-galactose, D-gal)联合三氯化铝(Aluminium trichloride, ALCL3)腹腔注射造成AD模型;皮下注射β-细辛醚进行治疗;应用Morris水迷宫进行行为学测试;应用激光多普勒血流仪检测脑顶叶局部脑血流量,血液流变仪检测血液流变学指标,全自动生化分析仪检测血脂四项,比色法检测皮层乳酸(Lactic acid, LA)、丙酮酸(Pyruvic acid, PA)和Na-K-ATP酶活性,real-time RT-PCR的方法检测大鼠海马ET-1、eNOS和APP mRNA的表达;应用SPSS15.0软件对实验数据进行统计分析。 结果: 1.模型组大鼠定向航行试验逃避潜伏期,空间探索试验穿越平台次数和第一次穿越平台时间,脑顶叶局部脑血流量和红细胞浓度、全血粘度、血浆粘度、红细胞压积、红细胞电泳时间和纤维蛋白原等血液流变学指标、甘油三酯(Triglyeride,TG)、低密度脂蛋白(Low density lipoprotein-cholesterol, LDL-C)和高密度脂蛋白(High density lipoprotein-cholesterol, HDL-C)、皮层LA含量、PA含量与Na-K-ATP酶活性、海马ET-1和eNOS mRNA的表达等各项实验结果与空白组比较,P0.05;海马APP mRNA的表达与空白组比较,P0.05,但表达水平较高; 2.与尼莫地平组相比,β-细辛醚低、中、高剂量组AD大鼠定向航行试验逃避潜伏期较短,P0.05;与石菖蒲组相比,β-细辛醚低、中、高剂量组AD大鼠定向航行试验逃避潜伏期无差异,P0.05; 3.与模型组相比,β-细辛醚高剂量组AD大鼠定向航行试验逃避潜伏期较短,在平台象限穿越次数较多,脑顶叶局部脑血流量和红细胞浓度较高,全血粘度、血浆粘度、红细胞压积和纤维蛋白原等指标降低,红细胞电泳时间缩短,总胆固醇(Total cholesterol, TC)降低,LDL-C降低,皮层PA降低、Na-K-ATP酶活性升高,ET-1 mRNA表达降低,P0.05,APP和eNOS mRNA的表达与模型组比较,P0.05,但表达水平较低;与空白组比较,β-细辛醚高剂量组AD大鼠LDL-C水平无差异,P0.05; 4.与模型组相比,β-细辛醚中剂量组AD大鼠定向航行试验逃避潜伏期较短,全血粘度、红细胞压积和纤维蛋白原等指标降低,红细胞电泳时间缩短,TC降低,LDL-C降低,皮层PA降低,P0.05;中剂量组AD大鼠LDL-C与空白组大鼠比较,P0.05; 5.与模型组相比,β-细辛醚低剂量组AD大鼠定向航行试验逃避潜伏期较短,全血粘度、红细胞压积和纤维蛋白原等指标降低,红细胞电泳时间缩短,LDL-C降低,皮层PA降低,P0.05;低剂量组AD大鼠LDL-C与空白组大鼠比较,P0.05; 6.与模型组相比,尼莫地平组AD大鼠全血粘度、红细胞压积和纤维蛋白原等指标降低,红细胞电泳时间缩短,皮层PA降低,P0.05; 7.与模型组相比,石菖蒲组AD大鼠全血粘度、红细胞压积和纤维蛋白原等指标降低,红细胞电泳时间缩短,TG和LDL-C降低,P0.05;石菖蒲组AD大鼠LDL-C与空白组大鼠比较,P0.05。 结论: 1.D-GAL (60mg/kg/d)联合ALCL3 (10mg/kg/d)腹腔注射造成的AD大鼠模型存在学习能力和记忆能力的障碍,存在多种血管性危险因素;脑代谢低下;海马ET-1和eNOSmRNA表达水平升高,APP mRNA表达水平也有升高的趋势,是研究药物血管保护作用和机制的理想AD动物模型; 2.β-细辛醚高剂量可以全面改善AD大鼠学习和记忆能力;β-细辛醚中剂量(50mg/kg/d)和低剂量(25mg/kg/d)可以改善AD大鼠的学习能力; 3.β-细辛醚高剂量可以改善AD大鼠顶叶皮层局部脑血流量、红细胞浓度的下降; 4.β-细辛醚低剂量、中剂量、高剂量组、尼莫地平和石菖蒲均可以不同程度的改善AD大鼠血液流变学,以β-细辛醚高剂量最好; 5.β-细辛醚低中高剂量均可以不同程度的降低AD大鼠的TC和LDL-C,β-细辛醚高剂量效果最好;石菖蒲可以降低AD大鼠的TG和LDL-C水平,在降低TG上优于β-细辛醚,在降低LDL-C上差于β-细辛醚高剂量; 6.β-细辛醚低中高剂量和尼莫地平可不同程度的改善脑代谢,β-细辛醚高剂量效果最好; 7.β-细辛醚具有化痰开窍益智防治痴呆的功效; 8.β-细辛醚高剂量可以抑制AD大鼠ET-1 mRNA表达水平的升高,对AD大鼠海马eNOS和APP mRNA表达水平的升高有对抗趋势,可能是其防治AD的血管保护机制之一。


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