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氟哌啶醇季铵盐衍生物(F_2)对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用及对大鼠心室肌细胞膜L-型钙通道电流的影响

黄展勤  
【摘要】: 氟哌啶醇(Haloperidol,Hal)为临床上常用的抗精神病药物,以往的一些研究表明Hal有扩张血管及抗心肌缺血的作用,但Hal伴发的严重的锥体外系的不良反应妨碍了进一步的观察,因而将其结构进行改造,制得了一种结构全新的氟哌啶醇季铵盐衍生物(F_2)。F_2因增大了极性,不易透过血脑屏障,因而避免了中枢的不良反应,而又保持了外周心血管的活性。研究表明,F_2具有扩张冠状动脉,对抗脑垂体后叶素所致大鼠心电图的缺血改变;拮抗KCL诱导的猪冠脉螺旋条的收缩;减低胸主动脉平滑肌细胞内钙浓度;还可能具有开放钾通道的作用。为了观察F_2在整体条件下的作用,以及进一步阐明其扩张血管及抗心肌缺血的作用机制,本研究采用大鼠心肌缺血再灌注损伤的整体动物模型,以维拉帕米(Verapamil,Ver)为阳性对照药,从整体水平研究F_2对心肌缺血再灌注损伤的保护作用;采用膜片钳全细胞记录技术,研究F_2对酶急性消化分离的大鼠心室肌细胞膜L-型钙通道电流的影响,从离子通道水平研究F_2心血管活性的机制。 一.F_2对心肌缺血再灌注损伤保护作用的研究 1.F_2对大鼠心肌缺血再灌注损伤心肌酶、SOD、MDA的影响结扎大鼠冠状动脉左前降支30分钟,再灌注30分钟,造成心肌缺血再灌注损伤的整体动物模型,于缺血前舌下静脉注射阳性对照药Ver(2mg.kg~(-1))、不同剂量F_2(1mg.kg~(-1),2mg.kg~(-1),4mg.kg~(-1))。再灌注结 束后,心腔内采血,测定血清肌酸激酶(CK人肌酸激酶同工酶MB 瞩K-MB人乳酸脱氢酶几DHL a-羟丁酸脱氢酶(HBDH人谷草 转氨酶(GOT人 丙H醛(MDA)的含量,超氧化物歧化酶3OD) 活性。结果发现,缺血再灌组与假手术组相比,反映心肌损伤的心肌 5 酶CK、CK-MB、LDH、HBDH、GOT明显增高,SOD活性明显降 低,MDA含量明显增高0功.01 vs shs gyollph Ver可以减少缺血 再灌注损伤时心肌酶CK、CK-MB、LDH、HBDH、GOT的增高,提 高 SOD的活力,减少脂质过氧化物 MDA的产生中<0刀 IVS I/R gTOUpX FZ能呈量效依赖地降低由于缺血再灌注引起的心肌损害心肌酶CK、 CK-ND3、LDH、HBDH、GOT的释放,保护SOD的活性,降低MDA 的产生(p<0*5或 p<0* IVS 皿 rOOp)。 2.FZ对大鼠。0肌缺血再灌注损伤心肌超微结构的影响 结扎大鼠冠状动脉左前降支30分钟,再灌注30分钟,造成心肌 缺血再灌注损伤的整体动物模型,于缺血前舌下静脉注射阳性对照药 Ver(Zms.ks勺、不同剂量F。(lins.ks二Zms.ks1,4ms.ks叫)。再灌注 结束后,迅速剪下心尖部缺血区小块心肌,用 2%戊二醛适量固定 10 分钟后,切成 Illnn,J’块,用 2.5%戊H醛固定,2%饿酸后固定,系列 乙醇脱水,PDAP包埋,醋酸铀和柠檬酸铅染色,做成超薄切片,在 透视电子显微镜下可观察缺血再灌注心肌的形态学改变。结果发现, ;在缺血再灌组,心肌细胞结构损伤严重,细胞水肿;肌丝排列紊乱, 肌膜破损,肌纤维部分溶解断裂;线粒体肿胀,结构模糊,蜡扭曲变 形,断裂;细胞核有染色质边集现象;闰盘断裂,结构破坏。在维拉 二 帕米组可见心肌细胞损伤明显减轻,肌丝排列规则,肌膜大多完整, 少部分破损;线粒体结构完整,峭大部分清楚整齐,闰盘结构完整, 无断裂,小部分细胞轻度水肿。F甫呈量效依赖的减轻心肌细胞由于 缺血再灌注损伤的形态学改变:肌纤维排列保持规则,肌膜几无破损, 】线粒体结构完整,线粒体崎清楚整齐,结构完整,细胞核无有染色质 边集现象,闰盘结构完整、清晰。 以上酶学指标和形态学的观察,说明FZ对大鼠心肌缺血再灌注损 伤具有保护作用。 二.FZ对大鼠心室肌细胞L-型钙通道电流的影响 采用酶急性消化分离的单个大鼠心室肌细胞,应用膜片钳全细胞 记录技术,在保持电压戳olding potential)为*0mV,指令电位(去 一 极化电位,d即olarizing Potential)从-40 mV ~n-60m又梯度(stePs)为 10mV,刺激波宽(Duration)为 300ms的刺激参数下,用含 in moljL 的四乙按(TEA)的台氏液灌流时,记录出具有时间与电压依赖性的 内向电流。当加入 in mol几维拉帕米,可被明显抑制。用浓度为 1 n moMi F卜给予相同的刺激参数,发现 F。能抑制任何一膜电压下的 电流,并使最大峰电流从门乃.2+76o.4 pA减少至464Q29.ipA(F7, p<0.01),但原有的电流-电压依赖特征不变。说明 FZ心肌细胞膜 L- 型钙通道具有阻断作用。 回 以上研究?


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