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亚甲基四氢叶酸还原酶和胸苷酸合成酶基因多态性的检测及其意义研究

王育凯  
【摘要】: 目的:了解潮汕地区健康汉族人群亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)677CT和1298AC和胸苷酸合成酶(TS)5’-非翻译区(UTR)28bp重复序列3R/2R和3’-UTR 6bp缺失或插入(6bp-/6bp+)单核苷酸多态性(SNPs)分布情况。 对象和方法:研究对象为100例健康潮汕地区汉族人群(男64例,女36例),四个位点突变基因采用聚合酶链式反应(PCR)和PCR-限制性片段长度多态性(PCR-RELP)方法检测。将获得的结果与国内不同地区汉族和少数民族的资料比较,分析其在地域和民族分布特点。 结果:潮汕地区汉族人群MTHFR 677CC、CT、TT基因型和677T等位基因频率分别为65.0%、30.0%、5.0%和20.0%。1298AA、AC、CC基因型和1298C等位基因频率分别为45.0%、50.0%、5.0%和30.0%。各基因型分布符合Hardy-Weinberg遗传平衡。利用EH软件构建677C-1298A、677C-1298C和677T-1298A三种单倍体型,频率分别为50.0%、30.0%和20.0%。两位点间存在强连锁不平衡(LD),︱D'︱=1.0。677T等位基因突变频率和国内大部分南方汉族和少数民族接近,但显著低于北方地区人群(p0.05)。1298C突变位点频率明显高于北方地区人群,但低于南方的少数民族(p0.05)。TS 5’-UTR 3R/3R、3R/2R和2R/2R基因型分布频率为61.0%、36.0%和3.0%,3’-UTR 6bp-/6bp-、6bp-/6bp+和6bp+/6bp+基因型频率分别为47.0%、42.0%和11.0%。各基因型分布也符合Hardy-Weinberg定律。5’-UTR 2R和3’-UTR 6bp+等位基因突变率分别为21.0%和32.0%。共构建四种单倍体型,LD分析提示存在强相关,︱D'︱=0.7。两位点突变频率和国内大部分地区汉族和少数民族频率接近。 结论:潮汕地区汉族MTHFR 677T和1298C突变率与文献报道的我国南方大部分地区汉族人群一致,和北方地区汉族人群及部分少数民族分布存在显著差异性。显示两个位点具有明显的地域和种族遗传多态性。而该地区TS 5’-UTR 2R及3’-UTR 6bp+突变频率与国内其他地区汉族与少数民族接近,提示两位点在中国人群的突变保持相对稳定。 目的:通过了解与叶酸及Hcy代谢相关的亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)677CT、1298AC和胸苷酸合成酶(TS) 5’-UTR 3R/2R、3’-UTR 6bp-/6bp+基因多态性在AS、RA患者和正常对照人群分布情况,探讨上述基因突变位点与AS和RA发病易感性关系。 对象和方法:采用以医院为基础的病例对照研究,应用聚合酶链式反应(PCR)和PCR-限制性片段长度多态性(PCR-RELP)技术检测114例AS患者,100例RA患者和100例正常对照四种基因多态性。 结果:MTHFR 677CT和1298AC在AS和RA患者存在强连锁不平衡(LD),D值分别为0.9和0.8;TS 5’-UTR 3R/2R和3’-UTR 6bp-/6bp+也存在强LD,D值分别为0.8和0.7。TS 3’-UTR 6bp-/6bp+基因型、6bp+等位基因和3R-6bp+单体型增加女性AS患者的发病风险,OR值分别为2.6(95%CI 1.03~6.58),7.8 (95%CI 0.93~66.33)和3.0(95%CI 1.0~9.0)。但由于纳入研究的女性患者仅有10例,统计效能受到一定限制。本研究未观察到MTFHR 677CT和1298AC多态性位点对AS发病的影响。在RA组,携带MTHFR 677CT基因型者发病风险是CC基因型个体的2.69(95%CI 1.48~4.89)倍。RA组677T等位基因突变频率明显高于对照组[33.5% vs. 20.0%,OR=2.02 (95%CI 1.28~3.17)]。经性别调整后分析,这种趋势依然存在。在1298AC位点,对照组AC、CC基因型和C等位基因突变频率均高于RA组,但差异无统计学意义。两位点的单体型分析提示677T-1298A与RA发病风险增加有关,与677C-1298A单体型比较,OR=1.83 (95%CI 1.12~2.97)。TS基因多态性与降低RA发病风险有关,携带3R/2R基因型者发生RA的风险是3R/3R基因型者的0.50(95%CI 0.26~0.93)倍。单体型分析结果提示2R-6bp+单倍体型可能是RA发病的一种保护因素,与携带3R-6bp-单体型个体比较,OR值为0.55,(95%CI 0.31~0.99)。另外,本研究未能证实单独TS 3’-UTR 6bp-/6bp+位点与RA发病之间有统计学意义的关联。 结论:MTHFR和TS基因多态性与RA发病存在关联,其变异可能是决定RA遗传易感的因素。 目的:了解MTHFR 677CT,1298AC和TS 5’-UTR 3R/2R,3’-UTR 6bp-/6bp+基因多态性与甲氨蝶呤(MTX)治疗类风湿关节炎(RA)、强直性脊柱炎(AS)疗效和毒副作用的关系。 对象和方法:共有58例RA和62例AS纳入疗效评价。85例RA和98例AS患者纳入毒副作用评价。RA疗效评价采用DAS28和修改的ACR20,AS疗效评价采用ASAS20、50、70。详细记录患者服药过程发生的毒副作用,副作用评价参照国家药物不良反应监测中心对药物不良反应(adverse drug reaction,ADR)关联性评价进行筛选。 结果:58例RA患者按DAS28(ESR)疗效判定,疗效好43例,疗效差15例;按DAS28(CRP)评定,疗效好40例,疗效差18例;以ACR20进行疗效评分,达到ACR20标准38例,未达该标准20例。未发现与RA疗效关联的基因多态性。62例AS患者,疗效评价达ASAS70、ASAS50和ASAS20例数分别为12、17和22。治疗未达ASAS20共11例。基因多态性在不同疗效组间分布差异无统计学意义。183例接受小剂量MTX治疗的RA和AS患者,其中67例发生药物相关副作用(36.6%),未证实四个突变位点与毒副作用发生相关联。 结论:我们初步的研究尚未能证实MTHFR 677CT,1298AC和TS 5’-UTR 3R/2R,3’-UTR 6bp-/6bp+四个多态性位点和RA及AS患者的MTX治疗疗效与毒副作用存在相关性。实验结果需大样本、多中心、多种族研究进一步验证。


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