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淀粉基口服结肠靶向生物粘附给药系统粘附行为及药效学研究

刘佳  
【摘要】:口服结肠靶向生物粘附给药系统,融合了口服结肠靶向给药和生物粘附给药两者的优势,既可避免人体上消化道各种酶和酸性环境对药物的不利影响,又能避免肝脏的首过效应,延长给药时间,从而获取高生物利用度。因此,无论从时间还是空间结构上口服结肠靶向生物粘附给药系统都有利于药物的释放和吸收,适合作为蛋白质类生物大分子药物口服给药的传输载体,已成为现代药剂领域的研究前沿和热点。 前期的研究表明,醋酸酯淀粉具有很好的结肠靶向性能,与植物凝集素ConA结合可获得性能优良的结肠靶向生物粘附载体材料,由其构建的薄膜包衣微丸给药系统在体外实验中已证实具有很好的结肠靶向性能和释放性能。本论文在此研究基础上,对淀粉基口服结肠靶向生物粘附薄膜包衣微丸的制剂工艺进一步优化,利用挤出-滚圆方法及底喷型流化床包衣技术,在挤出温度6-12℃,挤出速度30-40r/min;滚圆速度500-600r/min,滚圆时间5-10min;包衣进风温度30-35℃,雾化压力范围0.125-0.2MPa,流化压力范围0.1-0.15MPa的条件下,得到体外释放效果更好的薄膜包衣微丸给药系统。 在细胞水平上研究植物凝集素与细胞之间发生的粘附行为,利用多功能荧光酶标仪,研究了伴刀豆球蛋白A、扁豆凝集素、豌豆凝集素、花生凝集素、菜豆凝集素、荆豆凝集素、双花扁豆凝集素、雪花莲凝集素等多种植物凝聚素与人体上消化道胃上皮细胞MGC803、小肠上皮细胞Hic、结肠上皮细胞Caco-2的特异性粘附行为,并考察了影响粘附行为的外界因素。研究发现伴刀豆球蛋白A(ConA)与结肠上皮细胞Caco-2有较好的特异粘附性,可作为口服结肠靶向生物粘附给药系统的配体。植物凝集素的浓度、孵育时间、孵育温度、孵育环境pH值均会对粘附行为产生明显影响。利用激光共聚焦显微技术,观察不同温度下ConA与Caco-2细胞的结合形态,结果显示在低温下ConA均匀分布于细胞表面,37℃时ConA于细胞特定位置聚集,说明这种特异性粘附结合与细胞表面受体位置有关且还需要细胞代谢产生的能量支持。 通过动物实验对所构建的淀粉基口服结肠靶向生物粘附给药系统进行药效学评价,构建2型糖尿病大鼠模型,将包载有胰岛素的淀粉基口服结肠靶向生物粘附薄膜包衣微丸给药系统应用于动物模型,结果显示淀粉基口服结肠靶向生物粘附薄膜包衣微丸给药系统具有良好的降血糖作用,可有效延长在动物体内的给药作用时间,达到60h。连续给药口服剂量50IU/kg与注射胰岛素35IU/kg对比,可获得相近的降糖效果。显示了所构建的淀粉基口服结肠靶向生物粘附给药系统可实现胰岛素的口服给药,并具有良好的治疗效果。此外,也建立了较完整的胰岛素口服给药系统药效学评价体系。 以上研究结果对淀粉基口服结肠靶向生物粘附载体材料和相应给药系统的研究和开发提供了指导,为其进入临床应用提供了依据和基础数据。也对口服结肠靶向给药系统和生物粘附给药系统的发展起到了积极的促进作用。


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