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叶酸靶向载卡培他滨缓释纳米微球的制备与研究

彭小敏  
【摘要】:本研究致力于研究具有靶向和缓释功能的载卡培他滨纳米微球,以期为纳米药物载体的研究扩展思路,为卡培他滨治疗结直肠癌提供新的途径。本研究合成了以聚乙二醇(PEG)作为亲水端,聚(乳酸-羟基乙酸)(PLGA)作为疏水端的两嵌段化合物PEG-PLGA,抗肿瘤药物卡培他滨(capicitabine, CAP)和肿瘤部位靶向配体叶酸(FA)分别键接在PEG-PLGA分子链的末端,得到作为载体材料的两条双亲性化合物分子链。该载体材料、卡培他滨以及四甲氧基硅烷(TMOS)通过乳化溶剂挥发法和纳米沉淀-透析法,在乳化及自组装作用下形成载药纳米微球或者纳米胶束;卡培他滨连接在疏水端形成纳米微球的核心,叶酸连接在亲水端暴露于纳米微球外面,乳化过程中水解的TMOS与PEG形成氢键,并在亲疏水片段之间形成一层硅壳。 本论文对该载药纳米微球材料的合成、微球的制备及其特性进行了分析,还对胶束的形成动力学、微球体外释放行为及其数学模型表达进行了研究。具体阐述如下: (1)采用化学方法对PEG进行端羟基改性,探讨了单羧基封端的聚乙二醇(HO-PEG-COOH)的最佳合成工艺条件为:原料配比PEG∶丁二酸酐=1∶2.2,催化剂4-二甲氨基吡啶(DMAP)的用量为0.4%(质量分数,下同),三乙胺(TEA)用量为0.1%;以HO-PEG-COOH为基础成功合成了双亲性化合物PEG-PLGA、 FA-PEG-PLGA和PEG-PLGA-CAP; FA-PEG-PLGA/PEG-PLGA-CAP的CMC大约为1.2ug/ml,表明两种双亲性化合物的复合较易形成载药微球和胶束。 (2)通过乳化溶剂挥发法制备的硅交联载药复合纳米微球(SSCL NPs)与无硅交联载药复合纳米微球(NSSCL NPs)的粒径在230nm左右。X光电子能谱法检测到SSCL NPs表面键接有含氮元素的叶酸。NSSCL NPs表面电位为-15.9mV,SSCL NPs因其硅壳阻隔了核层对壳层负电荷的贡献,所以表面电位较NSSCL NPs略高。X射线衍射测试以及差示扫描量热分析都表明包裹在NPs内的CAP是呈分子状态均匀分布在NPs中,这为后面药物释放研究提供了理论基础。 (3)对于乳化-溶剂挥发法制备纳米微球,选取对NPs的制备影响较大的三个因素,进行Lg(33)正交试验,利用SPSS17.0进行分析,结果表明:降低搅拌速度,缩小水相/油相体积比和提高载体材料浓度对载药量的提高有效,且该三个影响因素中,两两的交互作用不明显。对3个显著因素进行寻优,得到载药量大效应的最佳工艺条件为:载体材料浓度为20mg/ml,水相/油相体积比为70,搅拌速度为626.72rpm。 (4)对于纳米沉淀-透析法制备的PEG-PLGA-CAP/FA-PEG-PLGA胶束溶液在PH1.2-12.8范围内紫外吸光度呈平台,没有发生因PH变化的转变,浊度稳定。在50℃以下,随着温度的升高,CMC降低。NaCl的加入对CMC值影响不大。原因是是FA-PEG-PLGA和PEG-PLGA-CAP是非离子型的,因而NaCl电离的离子不起作用。复合胶束在盐的存在下仍然能够保持较低的CMC,这对于载药胶束用于静脉注射非常重要。 (5)体外释放实验表明SSCL NPs和NSSCL NPs对于药物有较好的缓释作用。最佳的NPs制备配方为:聚合物/药品的比例为10:1。药物释放经过了两个阶段,从30h到70h,此阶段的药物释放为溶解-扩散的机制;从70h到180h,随着化学键的水解,分子链逐渐断裂分子量变小,NPs的孔道变大变多。再加上PEG与硅壳之间的氢键断裂,硅壳也溶蚀碎裂,药物释放遵循降解-溶蚀-扩散的机制。且硅壳对第一阶段释放的屏障作用较第二阶段的大。


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