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含氮杂环化合物的多组份反应合成及其生物活性研究

朱秋华  
【摘要】: 多组份反应(multicomponent reactions, MCRs)是符合绿色化学概念的一种理想反应模式。从理论上来说,一个各种原料为100种的四组份反应可产生108个结构不同的产物。因此,MCRs可用于建立大规模的结构多样性和复杂性的化合物库,满足新药发现过程中所需的化合物结构多样性和复杂性。鉴于氮杂环化合物具有广泛的生物活性和用途,本论文一方面致力于发展合成氮杂环化合物的MCRs,另一方面对合成的化合物进行生物活性研究,以发现可以作为候选药物的先导化合物。本论文共分三部分。 第一部分为合成含氮杂环化合物的MCRs研究(第一到第三章)。第一章介绍了MCRs的研究现状及其在含氮杂环化合物合成中的应用、嘧啶类和吡咯类含氮杂环化合物的合成研究现状、以及本论文的研究目的、研究内容及其研究意义。第二章讲述了四氢嘧啶衍生物的MCR合成及其反应机理的研究。本章发展了一种实用的合成四氢嘧啶衍生物的MCR,发现了可用质子和非质子溶剂控制该MCR经历的氢胺化反应的立体选择性,结合中间体分子内能的理论计算值及实验结果,提出了合理的反应机理。第三章介绍了两种新颖实用的分别合成四取代二氢吡咯和五取代二氢吡咯衍生物的MCRs及其相应的反应机理。该MCRs反应原料易得、底物适用范围宽、产率高,可用于构建结构多样性的小分子化合物库以进行生物活性研究。 第二部分(第四章)首先阐明了半胱氨酸天冬氨酸位点特异性蛋白水解酶3 ( cysteinyl aspartate-specific protease,caspase-3)及其抑制剂的研究现状和意义、本部分研究的目的和内容,然后详细介绍了二氢吡咯衍生物作为caspase-3抑制剂的设计、MCR合成及其生物活性研究。与细胞凋亡过度有关的疾病,如老年性痴呆症和帕金森氏症,已严重影响人们的身体健康,危及人们的生命。近十多年来的大量研究表明,caspase-3是一个参与细胞凋亡的关键执行酶,抑制其活性可显著阻止体内外细胞凋亡。因此,caspase-3已成为当前广泛研究的治疗与细胞凋亡有关疾病的新型靶标分子。在浓度为20μg/mL的活性筛选浓度下,我们合成的二氢吡咯衍生物大多数对caspase-3具有大于90%的抑制活性。经过进一步的设计合成及活性研究,获得了14个IC50值在5~20μM之间的化合物。活性结果显示,二氢吡咯环上的各个取代基对化合物抑制caspase-3的活性有明显的影响。本章还建立了合成含羧基的二氢吡咯衍生物的MCR条件。 第三部分(第五章)首先阐述了非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)的发现和发展、作为NSAIDs的环氧化酶2(Cyclooxygenase-2,COX-2)抑制剂的研究现状、以及本部分研究的目的和内容。然后详细介绍了四氢嘧啶和二氢吡咯衍生物作为COX-2抑制剂的设计、MCR合成及其生物活性研究。COX-2抑制剂是新一代的NSAIDs,它不仅用于各种急慢性炎症的治疗,还可用于多种癌症及神经退行性疾病的治疗。本章建立了合成含COX-2抑制剂药效团氨磺酰基的四氢嘧啶衍生物的MCR的反应条件,合成了34种含氨磺酰基的四氢嘧啶和二氢吡咯化合物,在浓度为10μg/mL的对COX-2的活性抑制筛选实验中,有4个抑制率大于50%的化合物,其中有两个化合物的IC50分别为4.65μM和8.49μM。


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