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银杏叶提取物对帕金森疾病动物模型的治疗作用研究

邝少松  
【摘要】:帕金森病(parkinson’s disease,PD)是一种慢性神经系统退行性疾病,以中脑黑质DA能神经元选择性丢失为特征,进而导致纹状体DAT水平降低,引发一系列典型症状如震颤、肌肉强直和运动障碍等。到目前为止,PD的治疗手段还不完善,没有任何一种治疗手段能够完全治愈PD。中医在治疗PD上越来越受到重视。研究表明银杏叶提取物(ginkgo biloba extract,GBE)主要有效成分为黄酮类和萜类内酯化合物,药理研究表明它具有很好的神经保护作用,在治疗PD上可能有着重要的作用。本论文以α-突触核蛋白(alpha-synuclein,α-syn)基因A53T突变型转基因PD小鼠以及MPTP制备不同年龄段的PD小鼠为模型,探讨α-syn A53T突变型转基因小鼠PD模型的发病机制和MPTP诱导的PD模型发病机制;明确GBE对MPTP诱导不同年龄段的PD小鼠以及α-syn A53T转基因PD小鼠的防治作用,为开发具有抗PD作用的天然药物提供科学依据。1.α-syn A53T转基因PD小鼠的繁育及基因鉴定、生理特性。购入a-syn A53T转基因PD小鼠12只,其中9只雌鼠,3只雄鼠,经检疫合格后,饲养小鼠待其达到10周龄左右合笼交配。繁殖饲养约四个月,预计繁殖出2代。抽提子代小鼠鼠尾的DNA,PCR检测α-syn A53T基因,电泳后观察结果。采血检测血常规;处死小鼠,称体重以及各器官的重量,计算脏器系数。结果表明:经过α-syn A53T基因鉴定,共繁育野生型小鼠总数为69只,PD基因阳性小鼠为79只;α-syn A53T PD模型对动物的血常规参数几乎没有影响;脾脏系数和肾脏系数差异显著具有统计学意义;其他系数差异不显著没有统计学意义。2.α-syn A53T转基因PD小鼠模型不同月龄的发病机制。饲养α-syn A53T突变型转基因小鼠和野生型小鼠,分析不同月龄(4月龄、6月龄、8月龄)对α-syn A53T突变型转基因小鼠和野生型小鼠在运动能力、脑组织内SOD、GSH-PX活性及MDA含量以及黑质TH阳性神经元和纹状体DAT阳性神经纤维表达的变化。结果表明:和野生型小鼠相比,4月龄、6月龄和8月龄的α-syn A53T突变型转基因PD模型小鼠的爬杆能力、游泳能力以及悬挂能力显著降低;SOD、GSH-PX活性显著下降,MDA表达水平显著上升,黑质中TH和纹状体中DAT表达显著下降。随着月龄的增加,突变型转基因小鼠的运动能力显著降低;抗氧化能力下降,黑质中TH和纹状体中DAT表达显著下降。3.MPTP化学诱导的PD模型发病机制。饲养2月龄、8月龄的C57BL/6雄性小鼠,模型组给予MPTP(30mg/kg)腹腔注射造模,分析不同月龄(2月龄、8月龄)对MPTP诱导的PD模型运动能力、脑组织内SOD、GSH-PX活性及MDA水平以及黑质TH阳性神经元和纹状体DAT阳性神经纤维表达的变化。结果表明:小鼠注射MPTP后立刻出现全身震颤、竖毛、尾僵直、步态不稳、活动能力减弱等症状。2月龄和8月龄的阴性对照组小鼠和MPTP诱导的PD模型小鼠相比,小鼠的爬杆能力、游泳能力以及悬挂能力显著降低;SOD、GSH-PX活性显著下降,MDA表达水平显著上升,黑质中TH和纹状体中DAT表达显著下降。2月龄的MPTP诱导的PD模型小鼠和8月龄的MPTP诱导的PD模型小鼠相比,小鼠的爬杆能力、游泳能力以及悬挂能力、SOD、GSH-PX活性、MDA表达、黑质中TH和纹状体中DAT表达均没有显著变化。4.观察银杏叶提取物(GBE)对PD小鼠的治疗效果。MPTP诱导的2月龄和8月龄年龄段的帕金森小鼠以及α-syn A53T突变型转基因4月龄小鼠各随机分为模型组,GBE给药高、中、低剂量组及阳性组,采用银杏叶提取物进行灌胃治疗。运用爬杆、悬挂和游泳实验检测小鼠运动功能,采用ELISA法测定小鼠脑组织SOD、GSH-Px活性及MDA含量,采用免疫组化法观察小鼠大脑TH及DAT阳性细胞数目的变化。结果表明:与模型组比较,银杏叶提取物给药组2月龄和8月龄MPTP诱导PD小鼠运动功能得分、SOD与GSH-Px活性、黑质TH阳性细胞平均光密度值均显著提高,MDA含量显著下降,2月龄和8月龄之间比较所有参数没有显著变化。与模型组比较,银杏叶提取物给药组4月龄α-syn A53T突变型转基因小鼠运动功能得分、SOD活性、黑质TH及纹状体DAT阳性细胞平均光密度值均显著提高,脑组织MDA含量显著下降。本研究通过建立α-syn A53T转基因小鼠PD模型和MPTP化学诱导PD模型并对两种模型的发病特征分析,表明α-syn A53T转基因小鼠PD模型前者能够很好的模拟PD的发病过程,但是时间较长,MPTP化学诱导PD模型能够立即产生PD症状,但是无法模拟PD的发病过程。银杏叶提取物(GBE)对MPTP诱导的不同年龄段PD小鼠及α-syn A53T突变型转基因PD小鼠均有一定的防治作用,为PD患者的治疗提供了新的思路和方法。


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