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FK506通过下调TRPC6、CaN表达降低肾病大鼠蛋白尿

刘雅清  
【摘要】:目的:1.观察瞬时受体电位阳离子通道蛋白6(transient receptor potential cation channel 6,TRPC6)、钙神经蛋白(calcineurin,CaN)在大鼠肾组织的定位,探讨其在肾病模型不同时期的表达变化,为肾病综合征的防治提供实验基础;2.探讨钙神经蛋白抑制剂他克莫司(FK506)治疗多柔比星肾病可能的机制。 方法:1.动物模型的建立:健康雄性SD大鼠60只随机分成四组:正常对照组(Con,n=24)、肾病对照组(ADR,n=24)、FK506小剂量干预组(ADR+FK0.5,n=6)、FK506大剂量干预组(ADR+FK1.0,n=6)。采用两次给药建立多柔比星肾病大鼠模型,自首次注药3周末开始每日分别予ADR+FK0.5、ADR+FK1.0组FK506 0.5、1.0mg/kg灌胃4周,Con组和ADR组大鼠同时间点灌胃等容量生理盐水;2.首次注药2周、3周、5周、7周末用代谢笼收集大鼠24小时尿液检测24小时尿蛋白定量,心脏采血检测血清白蛋白、尿素氮、肌酐、胆固醇;3.各时间点处死大鼠,取肾脏,光镜下观察肾组织形态学改变,电镜观察肾小球足细胞超微结构改变;4.运用荧光定量PCR技术检测肾病组和FK506干预下大鼠肾皮质TRPC6、CaN mRNA的表达; 5.免疫组织化学技术检测大鼠肾组织TRPC6、CaN的分布和表达;6. Western blot检测大鼠肾皮质TRPC6、CaN的表达。 结果: 1.与同一时间点Con组比较,首次注药3周末ADR组24小时尿蛋白明显增加(P0.01),其后进行性增高,持续到7周末。肾病大鼠出现脂肪代谢紊乱、低蛋白血症、肾功能减退,呈现典型的肾病综合征。FK506干预组较ADR组高脂血症、低蛋白血症、肾功能有一定程度的改善。 2.肾病大鼠肾组织病理在肾病早期表现为微小肾病型,随着病情进展呈现局灶性节段性肾小球硬化;透射电镜显示3周末足突不同程度变宽,7周末足突弥漫性融合甚至消失。FK506干预组较ADR组足突融合明显减轻,上皮下电子致密物沉积减少。 3.与同一时间点Con组比较,首次注药3周末ADR组肾组织TRPC6mRNA升高(P0.05),5周、7周末持续升高(P0.01),2周、3周、5周、7周末ADR组肾组织CaN mRNA均见显著升高(P0.05~0.01)。 4.正常大鼠肾脏中,TRPC6主要分布于肾小球毛细血管袢、系膜区、足细胞和肾小管上皮细胞胞质内,且着色较强,髓质微弱表达;CaN主要分布于肾小球,肾小管间质微弱表达,血管周围结缔组织也见表达。大鼠肾皮质中检测到特异性的相对分子质量分别为106KDa和62KDa的TRPC6和CaN蛋白条带。 5. 7周末,ADR+FK0.5组、ADR+FK1.0组TRPC6与CaN的mRNA和蛋白表达较ADR组显著下降(P0.05~0.01),两治疗组间TRPC6、CaN表达比较无统计学差异(P0.05)。 6. 24小时尿蛋白量与TRPC6蛋白表达水平呈正相关(r=0.867,P=0.001),与CaN蛋白表达水平呈正相关(r=0.776,P=0.008),TRPC6蛋白表达水平与CaN蛋白表达水平呈正相关(r=0.643,P=0.045)。 结论: 1.采用两次给药法成功建立大鼠多柔比星肾病模型。 2.在mRNA和蛋白水平证实TRPC6、CaN在肾病大鼠肾组织存在表达上调,这种上调与多柔比星肾病大鼠蛋白尿发生密切相关,为从离子通道的角度探讨蛋白尿的分子机制提供实验基础。 3. TRPC6主要分布于肾小球毛细血管袢、系膜区、足细胞和肾小管上皮细胞胞质内,且着色较强,髓质微弱表达;CaN主要分布于肾小球,肾小管间质微弱表达,血管周围结缔组织也见表达。 4.FK506可减少多柔比星肾病大鼠蛋白尿,减轻肾组织损伤,其机制可能与下调肾组织增高的TRPC6、CaN有关。


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