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MSCs激活ERK信号通路介导急性T淋巴细胞白血病细胞耐药的研究

冯双双  
【摘要】:现阶段,儿童急性白血病在化疗和靶向治疗方面已取得了显著进展,但是仍有部分白血病患者预后较差。近年来,随着人们对骨髓微环境的深入研究,发现骨髓微环境能保护白血病细胞对抗化疗药物的细胞毒性,被认为是白血病复发的首要原因。因此阻断骨髓龛与白血病细胞之间信号通路的研究成为逆转耐药及改善预后的靶点。与正常造血干细胞相似,白血病细胞的增殖、生存、自我更新、分化及化疗耐药离不开与骨髓基质的粘附。深入了解白血病细胞滞留在骨髓及播散进入外周循环的调节因子,或许有可能帮助我们阻止白血病的复发。近年来,研究者已经开始通过干预白血病细胞与骨髓龛相互之间的通路从而达到增强化疗药物的敏感性,并发现ERK信号通路在此过程中发挥了重要的作用。阻断ERK信号通路,可减少粘附在骨髓龛中的静止期的白血病细胞,增强细胞周期依赖性化疗药物的细胞毒性,从而达到清除微小残留病(MRD)、减少白血病复发。ERK通路抑制剂(SCH772984),是否能阻断白血病细胞与骨髓基质的粘附,其本身对白血病的增殖及凋亡是否存在影响是本课题研究的目的。本实验在体外构建骨髓间充质干细胞与白血病细胞株共培养体系,应用ERK通路抑制剂(SCH772984)后检测白血病细胞株细胞周期和凋亡的情况,以及白血病细胞株对化疗药物敏感性的变化,以阐明阻断ERK通路对白血病细胞生物学特性的影响,为消除骨髓微环境内MRD和逆转白血病多药耐药的新治疗方法提供理论依据。目的:1、探讨ERK通路对单独培养及与MSCs共培养Jurkat细胞的细胞周期及Ara-c诱导凋亡的影响2、蛋白印记分析法检测单独培养Jurkat细胞、与MSCs共培养Jurkat细胞ERK1/2、p-ERK1/2表达情况。方法:1、CCK-8法检测Jurkat细胞阿糖胞苷的IC50。2、流式细胞仪检测Jurkat的细胞周期及凋亡率。3、蛋白印记分析法检测Jurkat细胞ERK1/2、p-ERK1/2表达情况。实验结果:1、Ara-c对Jurkat细胞株的工作浓度为0.01mg/ml。2、流式细胞仪检测SCH772984对Ara-C诱导的单独与共培养组的Jurkat细胞凋亡的情况,1)单独培养组:SCH772984处理组与对照组相比,差异无统计学意义(P0.05);Ara-c处理组与Ara-c及SCH772984处理组相比,差异无统计学意义(P0.05);2)共培养组:与悬浮培养组相比,粘附培养组的细胞凋亡率明显下降,差异有统计学意义(P0.05);3、流式细胞仪检测Jurkat细胞单独培养及与MSCs细胞co-culture共培养组Jurkat细胞株的细胞周期的影响。1)实验Jurkat细胞单独培养组中,加ERK通路抑制剂(SCH772984)和不加ERK通路抑制剂(SCH772984)的比较Jurkat细胞G0/G1、S期百分比差异无统计学意义(P0.05)。2)单独培养组与共培养组:共培养粘附后的Jurkat细胞G0/G1期比例无明显变化,G2/M期比例较少,S期比例增加。3)共培养组:加ERK通路抑制剂(SCH772984)后Jurkat细胞G0/G1期比例无明显变化,S期百分比减少,G2/M期百分比率增加。4、蛋白印记分析法结果显示,1组Jurkat细胞单独培养组、2组Jurkat细胞与MSCs细胞co-culture(共培养组)。1组和2组相比,1组ERK 1/2的表达量较低。1组磷酸化ERK 1/2表达量较低。结论:1、MSCs与Jurkat白血病细胞株粘附共培养可减少阿糖胞苷诱导的白血病细胞凋亡。ERK抑制剂SCH772984通过阻断两者的粘附达到化疗增敏的作用。2、与MSCs粘附培养后Jurkat细胞周期受阻,主要阻滞在S期,ERK抑制剂SCH772984减少两者的粘附从而促进Jurkat细胞增殖。3、MSCs与白血病细胞共培养后,通过粘附作用可通过激活ERK信号通路。


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