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水解动力学合成手性NAF的工艺考察及手性芳氧基哌嗪类化合物的合成、生物活性研究

王立云  
【摘要】: 背景:随着我国人口的日益老龄化,良性前列腺增生( BPH )成为当今社会严重困扰中老年男性的常见疾病之一。近年来随着对α1 -肾上腺素受体(α1 - AR )的深入研究,α1 - AR拮抗剂已成为良性前列腺增生( BPH )非手术治疗中应用最普遍的一线药物之一。NAF是一种新型的选择性芳氧基哌嗪类α1A,D - AR拮抗剂,其结构式中含有手性仲醇结构,具有一对光学对映体。该药以外消旋体上市,本实验室研究发现消旋体及其两个光学异构体三者间对动物离体组织具有组织选择性,有药理活性差异。通过研究手性药物的药效学立体选择性差异,阐明对映体药理活性的差异,从而揭示手性药物中对映体分子构型与药效的规律,从深层次研究手性药物对映体的作用机制,对积极预测手性药物相互作用及毒性的发生,为手性药物的研究开发和临床合理用药提供依据具有重要的意义。 研究内容: 1.本文对水解动力学合成手性化合物NAF的不对称合成工艺进行了研究。 2.从前期设计、合成一系列具有α1受体拮抗活性的哌嗪类化合物的消旋体中选择活性较好的化合物,进一步设计并合成了一系列结构新颖的手性芳氧基哌嗪类化合物,包括5组消旋体及其单一对映异构体共15个目标化合物。 3.采用体外离体组织生物功能试验进行活性测试,测试新设计、合成的新型芳氧基哌嗪类系列化合物的消旋体及其单一对映异构体对家兔胸主动脉环、前列腺肌条及膀胱肌条的活性和选择性差异,以相对抑制率值作为活性比较依据。 研究结果 1.本课题通过水解动力学拆分合成工艺考察确定了S-NAF和R-NAF的最佳反应条件,在最佳条件下,目标产物收率较高,经重结晶后e.e.值大于98%。2.采用手性源的方法合成了5组芳氧基哌嗪类化合物,经HPLC、UV、IR、1HNMR、ESI– MS对所合成的5组化合物进行纯度及结构鉴定,确定合成的化合物结构与目标化合物结构一致。 3.对这5组化合物进行了初步的离体组织活性测试。体外活性研究结果初步显示了这5组化合物对苯肾上腺素引起的家兔离体胸主动脉环、前列腺肌条和膀胱肌条收缩的抑制作用方面均显示出了较好的体外活性。结果如下:①对胸主动脉环收缩的抑制作用强弱为S - 01 Control≈R - 01≈Rac - 01; R - 02≈Control S - 02;R - 03≈Rac - 03≈S - 03≈Control; Rac - 04≈S - 04≈Control; R - 05≈Rac - 05≈S - 05 Control。②对前列腺肌条收缩的抑制作用强弱为S - 01≈Rac - 01≈Control,Control R - 01;S - 02 R - 02≈Control; R - 03≈Rac - 03≈S - 03≈Control; S - 04≈Rac - 04 Control≈R - 04;S - 05≈Rac - 05 Control。③对膀胱肌条收缩的抑制作用强弱顺序为S - 01≈Rac - 01≈Control R - 01;R - 02≈Rac - 02≈Control;S - 03≈Rac - 03≈R - 03 Control; S - 04≈Rac - 04≈R - 04 Control;S - 05≈Rac - 05≈R - 05≈Control。 结论:本文采用水解动力学拆分合成工艺考察确定了S-NAF和R-NAF的最佳反应条件,但水解动力学工艺不适合合成课题所设计的5组化合物,推测可能是因为这5组化合物的结构中含有的咔唑结构空间位阻较大导致催化剂无法识别。本课题采用手性源的方法合成了这5组化合物,通过HPLC、UV、IR、1HNMR、ESI– MS对所合成的化合物进行纯度及结构鉴定,确定合成的化合物结构与目标化合物结构一致。体外活性研究结果初步显示了这5组化合物均显示出了较好的体外活性,提示其有可能是潜在的具有亚型选择性的α1-AR拮抗剂,这仍有待于进一步验证。


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