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中药氧化卟啉原及合成卟啉新方法研究

何百寅  
【摘要】:卟啉是一种具有18原子18π电子的大环芳香化合物,具有特殊的光活性和生物活性,以叶绿素、血红素等形式广泛存在于生物体内。卟啉类化合物目前主要应用于催化、分析、太阳能发电、癌症等疾病的诊断和光动力学治疗(photodynamic therapy, PDT)。卟啉虽然用途广泛,但其合成有一定难度而且成本较高,建立卟啉产品收率高,操作简易、成本低的合成方法,具有重要的理论和现实意义。 目前已有很多研究表明多种中药特别是含醌式结构化合物的中药,其抗癌等药理活性和肝毒性等副作用都与其氧化性有一定联系。可以尝试以中药为氧化剂用于卟啉原的氧化,并以此反应为中药活性研究提供一个化学衡量标度。 卟啉可以在癌组织中有效富集,可否利用这一特点,以卟啉为载体,结合具有抗癌活性的药物以实现靶向给药和联合用药。 针对上述问题,本课题主要进行了以下几方面的试验研究: ⅰ.中药对卟啉原的氧化 按照Lindsey方法合成卟啉原,以90%纯度大黄酸为对照,研究了大黄、虎杖、何首乌、茜草、紫草、莱菔子等中药在苯甲醚-吡啶环境中对卟啉原的氧化作用。以HPLC法测定四苯基卟啉(TPP)和四苯基二氢卟吩(TPC)的产率。TPP产率越高,TPC含量越少,氧化能力越强。 试验结果表明大黄、虎杖、何首乌等中药可以将卟啉原氧化为卟啉,各种中药的氧化能力强弱顺序依次为:何首乌虎杖大黄茜草莱菔子紫草。 ⅱ.考察不同反应条件下青蒿素对卟啉原的氧化能力 按照Lindsey方法合成卟啉原,分别在苯甲醚、苯甲醚-吡啶和苯甲醚-丙酸环境中考察不同纯度青蒿素对卟啉原的氧化能力,以了解青蒿素的氧化特性。 大黄酸和青蒿素都可以将卟啉原氧化为卟啉,但相同条件下青蒿素氧化能力较强。青蒿素在碱性条件下氧化能力强于酸性。 ⅲ.以HPLC法研究了硝基苯氧化卟啉原的反应机理 按照Lindsey方法合成卟啉原,以硝基苯为氧化剂氧化卟啉原;利用HPLC法跟踪反应过程TPC在产物中所占比例随时间变化趋势,以了解反应达到平衡所需时间及卟啉原的氧化程度。检验反应后是否有苯胺生成,以证实反应中硝基苯氧化卟啉原而自身被还原为苯胺。 试验结果表明在反应中,硝基苯将卟啉原完全氧化为卟啉,产物中不含二氢卟吩。用HPLC法可以证实反应前反应系统中不含苯胺,硝基苯氧化卟啉原时自身被还原后生成了苯胺。这表明硝基苯在该反应中的作用与反应机制与其在制备喹啉的Skrup反应的相同。 iv.研究合成卟啉新方法 本课题分别研究了以多种取代苯甲酸及吡啶-三氟乙酸盐、吡啶-丙酸盐和三氯化铝-氯化钠等低温熔盐为溶剂合成卟啉类化合物。 试验表明以邻甲基苯甲酸、间甲基苯甲酸等取代苯甲酸为溶剂可以有效合成四苯基卟啉、四-(4-甲氧基苯基)卟啉和四-(4-氯苯基)卟啉等卟啉化合物。并发现熔点(mp℃,以Y,表示)与pKa(以X表示)值满足关系式:D=Y-36.25X0的取代苯甲酸使目标化合物收率达35%~47%。D0的取代苯甲酸不能用作溶剂。而且此关系式可以外延用于判别取代苯酚能否用于该合成反应。 将适宜的取代苯甲酸在130℃电磁搅拌下熔化、加入反应原料,搅拌反应50min,待反应系统冷却后以乙醇处理,产率可达35%~47%甚至更高。若反应后以沸水经适当的处理可以回收70%左右的溶剂。 以吡啶-三氟乙酸盐、吡啶-丙酸盐为溶剂合成四苯基卟啉及四-4-吡啶基卟啉,部分目标化合物被质子化,产率约20%。以三氯化铝-氯化钠为溶剂则不能得到产品。 v.卟啉质子化现象的研究 当卟啉与酸作用时,H+会与卟啉环中的N结合,发生质子化。质子化卟啉有很多独特的性质。比较重要的是其UV-Vis吸收谱的变化和在乙醇中溶解能力大大增加。 以0.2%三氟乙酸-氯仿、0.2%三氟乙酸-乙醇为质子化试剂,考察卟啉质子化前后其溶解性和UV-Vis吸收谱的变化,并探索其变化规律。 卟啉质子化后UV-Vis吸收图谱会发生明显的变化,随着卟啉质子化程度的增加,Soret带和Q带会逐渐发生红移和变形,特别是640nm~650nm之间的吸收峰不但红移明显而且吸收强度大大增加。当卟啉完全质子化时,其UV-Vis吸收图谱与对应的二氢卟吩十分接近。卟啉UV-Vis吸收谱的红移程度受苯环上取代基的影响较大。其红移值△λ与苯环上取代基的Hammett a值呈指数关系。 卟啉质子化后可溶于乙醇。这一性质可以解决卟啉用于PDT时溶解性差和在红光区吸收较弱的缺点,在PDT应用上具有很大潜力。 本研究一方面以卟啉原氧化反应为指标,考察了多种中药和中药有效成分的氧化性,为其药理、毒理研究提供了化学参数。另一方面探索了在取代苯甲酸和低温熔盐中合成卟啉的方法。在取代苯甲酸中合成卟啉,操作简便,收率较高,而且反应后容剂可以回收再利用,符合绿色化学要求。以低温熔盐为溶剂合成卟啉可以克服传统方法的一些不足,为难容于二氯甲烷或对酸敏感的卟啉的合成开辟新的途径。 目前卟啉作为PDT光敏剂,因其极性小,难溶解、难给药,在临床使用上受到了一定的限制。卟啉往往在红光区、近红外区吸收较少而难以达到理想的疗效。而当卟啉与酸作用被质子化后,其溶解性有了显著的变化,能够溶解于乙醇中,为制剂和给药提供了便利。同时质子化卟啉的UV-Vis吸收图谱发生红移,在红光区的吸收显著增加,这有助于光敏剂在体内更好的吸收激发光,提高PDT疗效。


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