益气活血解毒法对慢性心力衰竭炎症状态的研究

【摘要】：慢性心力衰竭,是各种心血管疾病由于长期负荷过重、心肌损害及收缩力减弱所致的心功能不全(失代偿期)的一种复杂综合征,是众多心脏疾病的终末阶段,死亡率极高。对心力衰竭发生发展机制的研究一直是全球心血管病防治的重点。一个世纪以来,心衰理论经历心肾学说、血流动力学学说、神经内分泌激素学说到现代的心室重构学说。现代分子生物学研究认为有关心衰的病理、生理机制涉及两方面内容：心室重构和神经内分泌细胞因子系统的激活。心室重塑是由于一系列复杂的分子和细胞机制引起的心肌细胞结构、功能及表型的改变,包括心肌细胞凋亡、心肌细胞肥大、胚胎基因再表达及心肌细胞外基质数量和组成变化等。而神经内分泌细胞因子系统的持续过度的激活是导致心室重塑和心衰恶化的重要原因。研究证实炎性因子与心力衰竭有着密切的关系：一方面,CHF的发生发展伴随着TNF-a、IL-1、IL-6等炎性细胞因子浓度的明显增加；另一方面,各种因素诱导的上述炎性因子浓度的增加可明显加重心衰的程度,甚至可以诱发心力衰竭。由此可见,心力衰竭的发生和发展是一个“进行性”的过程,在此过程中始终有着神经内分泌的激活,这种过度的激活对低下的心室功能起代偿的同时也加重了心肌的损害,加剧了心衰的恶化。同时,循环和组织中的多种细胞因子的水平也增加,这些因子和神经内分泌激活一起,可以损害心肌细胞的活性和功能,刺激心肌纤维化,促使心脏重塑。 心力衰竭的发病机制非常复杂,随着对其发生机制的深入认识,心力衰竭的治疗决策也发生了相应的演变。其中关于阻断神经内分泌、细胞因子系统的激活和心肌重塑之间的恶性循环治疗CHF的观点已引起许多学者的关注,尽管调节神经内分泌因素治疗缺血性心衰的新药正在不断地被研制和评估,但是进一步通过抑制神经内分泌或体内其他系统改善死亡率的可能还很遥远,目前还没有确切方法能够用于干预CHF的慢性炎症状态。 中医药方法治疗慢性炎症在长期临床实践中取得良好的临床疗效,中药抗炎药理研究已从“整体-器官-细胞”水平发展到在分子、基因水平探讨中药的作用机制,逐渐呈现出涉及中药品种更多、研究范围更广、研究水平比以往更高的局面。近年来随着对CHF发病机理的进一步阐述,特别是重视慢性炎症反应在CHF发生、发展中作用,以及抗炎症治疗对于改善CHF临床症状和预后重要帮助,许多学者重新开始认识到,中医治疗CHF不仅可以采用补气、活血、利水等方法,还可以针对CHF慢性炎症反应进行干预,特别是目前西医在这方面没有很好的方法。而中药毛冬青具备清热解毒和活血通脉之功效,现代药理研究表明其具有抗炎和多种心血管药理作用,中药人参具有大补元气、生津止渴、安神等功效,现代药理研究证明其活性成分对心血管系统的多种疾病有深远的临床意义。 近年来中医界对心衰的病因病机认识趋于一致,即心衰为本虚标实之证,虚为气虚、阳虚,日久则累及心阳,涉及脾、肺、’肾,随着由气虚到阳虚,病情逐渐加重；标实为血瘀、水阻、痰饮；标本俱病、虚实夹杂,是心衰的病理特点。治疗以益气温阳治本,活血利水治标为主要的治疗方法。结合以往临床研究基础,我们认为中医治疗CHF不仅可以采用补气、活血、利水等传统方法,而且还可以采用益气活血解毒法,针对CHF的慢性炎症反应进行干预,从而改善CHF临床症状和预后。 目的： 1、临床研究：以西医规范治疗方案为对照,观察毛冬青与红参颗粒剂对慢性心力衰竭炎症状态的影响及其对慢性心力衰竭治疗的临床效果,探讨“益气活血解毒法”在慢性心力衰竭治疗中的作用。 2、实验研究：观察毛冬青对SD大鼠慢性心力衰竭炎症状态的影响,进一步验证毛冬青对于慢性心力衰竭的改善作用。 方法： 1、临床研究：①将门诊和住院慢性心力衰竭患者101例随机分为2组,每组根据不同证型分为气阴亏虚、血瘀水停证和气阳亏虚、血瘀水停证。对照组49例单纯使用西医基础治疗；治疗组52例使用西医基础治疗+中药颗粒(毛冬青、红参),同时,选取20例正常健康体检者作为正常组空白对照。②观察治疗前和4周后查血、尿、便常规、肝、肾功能、血电解质、血糖和血脂等作为安全性指标,以确定毛冬青、红参是否有毒、副作用。③治疗前和4周后检测慢性心力衰竭患者血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α).白介素-1β(IL-1β).核因子K B和B型尿钠肽(BNP)水平,并进行比较,观察治疗前后慢性心力衰竭患者炎性状态及心功能状况。④治疗前4周后进行中医症候疗效、中医症候积分、心功能疗效、中医临床症状评分、明尼苏达心衰生活质量评分等比较,评价心功能改善情况。 2、实验研究：①将60只雄性SD大鼠随机分为手术组和假手术组,手术组48只,假手术组12只。结扎腹主动脉建立心衰大鼠模型,造模成功的大鼠随机分为4组,分别为毛冬青低剂量组、毛冬青高剂量组,卡托普利组和对照组。②毛冬青低剂量组灌服毛冬青10g/kg/d；毛冬青高剂量组灌服毛冬青20g/kg/d；西药对照组灌服卡托普利100mg/kg/d；空白对照组及假手术组灌服生理盐水2ml/d。③各组均灌服2周后,行经胸超声心动图检测,将大鼠动脉血离心取血清,用Elisa酶联免疫法大鼠血清试剂盒测定白介素-1β(IL-1β).核因子kB指标并进行比较,观察毛冬青对SD大鼠慢性心力衰竭炎症状态和心功能的影响。 结果： 1、临床研究：①心衰患者血清hs-CRP、TNF-a、IL-1β、NF-κB及血浆BNP水平明显高于正常健康人群(P0.05),且随着心力衰竭程度的加重上述指标进一步升高。②治疗后,两组患者血清hs-CRP、TNF-a、IL-1β、NF-κB等炎性因子水平、血浆BNP水平明显下降,与治疗前比较,其变化有统计学意义(P0.05),两组治疗前后各指标的变化值比较,差别有统计学意义(P0.05)。治疗前后两组患者不同证型间血清hs-CRP、TNF-a、IL-1β、NF-κB及血浆BNP水平的比较显示,治疗组两个证型治疗后各指标较治疗前降低,其变化有统计学意义(P0.05)。③在西医常规治疗的基础上加入中药毛冬青和红参,能明显提高心功能疗效、明显降低中医症候积分、明尼苏达心衰生活质量评分,与对照组比较具有统计学意义(P0.05)。 2、实验研究：经灌服中药毛冬青的CHF大鼠其血清IL-1β、NF-KB水平明显低于对照组,差别有统计学意义(P0.05)。心脏彩超相关指标显示,灌服毛冬青的CHF大鼠左心室舒张期内径(LVDd)、左心室收缩期内径(LVDs)、射血分数(EF)、短轴缩短率(FS)与其他各组比,其组间的差别有统计学意义(P0.05)。 结论： 1、慢性心力衰竭过程中存在免疫和炎性系统的激活,慢性心衰患者血清炎性因子hs-CRP、TNF-a、IL-1、NF-κB水平明显高于正常组。 2、慢性心衰患者血清炎性因子hs-CRP、TNF-a、IL-1、NF-κB水平随着心力衰竭程度的加重(血浆BNP水平升高)而升高,表明慢性心衰时机体炎性活动明显。 3、毛冬青和红参可以改善不同证型慢性心衰患者的心功能和中医证候,减轻临床症状,经动物实验验证毛冬青可以缓解慢性心衰患者的炎症状态。 4、益气活血解毒法可以改善慢性心力衰竭的炎症状态,改善CHF临床症状和预后。