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近红外荧光染料IR783缀合抗肿瘤药物FTS靶向治疗乳腺癌的作用及分子机制

黄秋菊  
【摘要】:目的:小分子化合物IR783是一种近红外荧光染料,与有机阴离子转运体(OATP)有较高的亲和力,能够靶向肿瘤。由于其发射波长在700~900 nm左右,IR783呈现出优良的荧光成像能力。此外,IR783在机体中稳定性良好。因此,以IR783作为肿瘤靶向基团连接潜在抗肿瘤药物,从而改善抗肿瘤药物的肿瘤靶向性,将为抗肿瘤药物的开发和改进提供新的思路。反法尼基硫代水杨酸(FTS)是一种小分子Ras抑制剂,对肺癌,结肠癌,乳腺癌等具有一定的杀伤作用,是一种潜在的抗肿瘤药物。然而,由于其疏水性强,使用剂量大,选择性差,FTS对正常的组织和细胞有较大的杀伤作用,进而限制了FTS的临床应用。在我们的前期研究中,我们以FTS作为工具药物,通过对FTS进行结构改造,与肿瘤靶向性近红外荧光染料IR783进行连接,合成化合物FTS-IR783。改造后,FTS-IR783的水溶性增加了89.5倍,且在800 nm波长左右有最大吸收峰。此外,FTS-IR783表现出更明显的杀伤MCF7和LTED乳腺癌细胞活性。表明,FTS改造后的化合物FTS-IR783有进一步研究价值。基于目前研究现状,本课题采用小鼠异植瘤模型,乳腺癌细胞和乳腺正常细胞,考察FTS-IR783的肿瘤靶向性;采用体外细胞模型,考察了FTS-IR783的入胞机制及其胞内分布;采用体内动物模型实验和体外细胞实验,从多个角度评价FTS-IR783对乳腺癌的治疗作用和作用机制,为非肿瘤靶向药物的研发提供了新的思路,具体的实验数据和理论依据。方法:1 FTS-IR783肿瘤靶向性评价采用裸鼠异植瘤模型,将荧光细胞4T1-luc2接种于裸鼠右侧大腿根部,当肿瘤体积均达到800~1,000 mm~3时,给予小鼠尾静脉或腹腔注射25 mg/kg药物一次,于给药后0,0.5,1,3,6,12,24,72,144 h时间点,进行活体荧光成像拍摄。采用Balb/c小鼠异植瘤模型,给予小鼠腹腔注射25 mg/kg药物一次,于给药后0,0.5,1,3,6,12,24,72,144 h时间点解剖小鼠,取各个脏器组织,进行荧光成像拍摄。取肿瘤组织匀浆液,采用UHPLC-MS/MS方法检测肿瘤组织中FTS-IR783含量。同时,采用MDA-MB-231,MCF7和MCF10A细胞模型,运用激光共聚焦显微技术和流式细胞术检测并比较MDA-MB-231,MCF7,4T1和MCF10A细胞对FTS-IR783的吸收。2 FTS-IR783入胞机制考察采用活细胞实时荧光检测法,考察给药3 h内FTS-IR783在MDA-MB-231细胞中的蓄积情况。采用流式细胞术,考察不同浓度和给药时间MDA-MB-231细胞对FTS-IR783摄取情况。采用OATP和胞吞抑制剂单独或者联合作用,考察FTS-IR783在MDA-MB-231细胞中的吸收变化。3 FTS-IR783胞内分布考察采用单个活细胞序列扫描技术,考察FTS-IR783进入MDA-MB-231细胞后的分布情况。采用线粒体、内质网和溶酶体荧光染料,运用共定位分子技术、考察FTS-IR783入胞后的细胞器分布情况。4 FTS-IR783体内抗乳腺癌活性评价采用裸鼠异植瘤模型,将人源荧光细胞MDA-MB-231-luc-D3H2LN接种于裸鼠右侧腋下,通过腹腔注射给予FTS-IR783处理21天,小鼠体重和肿瘤体积每三天测一次,每周进行一次肿瘤活体荧光成像检测,试验结束后,称取各脏器和肿瘤重量。同时,采用乳腺癌被动转移模型,将鼠源荧光细胞4T1-luc2经尾静脉注射入小鼠体内,通过腹腔注射给予FTS-IR783处理18天,每三天测量一次体重,每周进行一次肿瘤活体成像检测,试验结束后,称取各脏器重量。取肺组织拍照。计数每一个肺部肿瘤结节数。HE染色考察各脏器组织结构变化。5 FTS-IR783体外抗肿瘤活性评价采用MTT方法考察不同浓度FTS-IR783对MDA-MB-231,MCF7和4T1的细胞毒性,并计算IC_(50)值。采用Ed U实验和平板克隆实验考察FTS-IR783对MDA-MB-231,MCF7和4T1细胞增殖能力的影响。采用流式细胞术考察FTS-IR783对MDA-MB-231,MCF7和4T1细胞凋亡的影响。采用划痕实验考察FTS-IR783对MDA-MB-231和4T1细胞EMT的影响。采用Western blotting技术考察FTS-IR783对增殖,凋亡和EMT相关蛋白的影响。6 FTS-IR783抗肿瘤分子机制研究本研究采用Western blotting方法对FTS-IR783作用相关信号通路进行了初步研究。同时,采用细胞热转移法(SETSA)和Pull down实验筛选FTS-IR783可能的结合位点。结果:1 FTS-IR783的肿瘤靶向作用体内实验结果显示,尾静脉注射FTS-IR783后,药物分布于小鼠全身血液中,肿瘤区荧光逐渐增强,并且于24 h达到最亮,给药后144 h时仍能观察到微弱的荧光。腹腔注射FTS-IR783后,药物分布于腹腔,肿瘤区在6 h开始观察到荧光,随后肿瘤部位荧光逐渐增强,于144 h荧光消失。离体组织荧光成像和UHPLC-MS/MS结果均显示,腹腔注射给药后6 h到144 h能够在肿瘤组织中检测到FTS-IR783。同时,体外结果显示,FTS-IR783(50μM)处理1 h,FTS-IR783在乳腺癌细胞MDA-MB-231和MCF7内荧光亮度明显高于MCF10A。FTS-IR783(5μM)处理1 h,流式检测MDA-MB-231和MCF7细胞荧光值大于MCF10A。2 FTS-IR783通过OATP和胞吞双重作用介导入胞给予FTS-IR783(5μM)处理细胞0,5,15,30,45,60 min,检测到随着FTS-IR783作用时间的延长,荧光值逐渐增加。同时,采用不同浓度的FTS-IR783(0,2.5,5,10,25,50μM)处理细胞1 h,随着给药浓度的增加,检测到的荧光值逐渐增加。此外,OATP非选择性抑制剂BSP预处理后,与单独FTS-IR783作用相比,细胞的荧光值明显降低。OATP1B1和OATP1B3选择性抑制剂E2G和CCK8预处理后,与单独FTS-IR783作用相比,细胞的荧光值明显降低。相似的,非选择性内吞抑制剂Sucrose处理后,与单独FTS-IR783作用相比,细胞的荧光值明显降低。网格蛋白介导的内吞抑制剂Chlorpromazine和小窝蛋白介导的内吞抑制剂Methyl-β-cyclodextrin均能够不同程度的抑制MDA-MB-231细胞对FTS-IR783的摄取。而巨胞饮抑制剂Amiloride对FTS-IR783的吸收无明显影响。而BSP和Sucrose联合作用时,FTS-IR783的摄取活动进一步被抑制。3 FTS-IR783入胞后主要分布于细胞质单个活细胞序列扫描结果够清晰观察到细胞之中布满了红色荧光,而细胞核区域无荧光。线粒体共定位分析结果显示,细胞核不与FTS-IR783产生重叠,而线粒体和FTSIR78产生重叠,Merged图中可观察到黄的荧光。通过绘制线粒体和FTS-IR783分布曲线,发现FTS-IR783与线粒体分布曲线重叠。内质网共定位结果显示,内质网主要弥散分布在细胞核附近,且内质网与FTS-IR783基本完全重叠。通过绘制内质网和FTS-IR783分布曲线,发现FTS-IR783与内质网分布曲线基本完全重叠。溶酶体共定位结果显示,溶酶体在细胞质中成不规则单个散在分布。溶酶体和FTS-IR783产生重叠,Merged图中可观察到溶酶体区域呈现黄色荧光,然而溶酶体区域以外有大量红色荧光分布。通过绘制溶酶体和FTS-IR783分布曲线发现,溶酶体与FTS-IR783发生重叠,而FTS-IR783不完全重叠于溶酶体。4 FTS-IR783体内抑制乳腺癌生长和转移FTS-IR783能够显著抑制乳腺癌荧光细胞MDA-MB-231-luc-D3H2LN在裸鼠体内的生长。与模型组相比,30 mg/kg和15 mg/kg FTS-IR783处理后肿瘤抑制率为15.24%和20.45%;FTS-IR783对小鼠体重变化无明显影响;对各个脏器指数无明显影响;HE结果显示,FTS-IR783对肝脏,脾脏和肾脏的组织结构没有明显影响。FTS-IR783能够药物浓度依赖性的抑制4T1-luc2细胞在小鼠体内的肺转移。与模型组相比,FTS-IR783处理后,小鼠的肺部肿瘤结节数呈现出浓度依赖性减少,10mg/kg和20 mg/kg FTS-IR783对乳腺癌转移抑制率达到36.88%±2.89%和50.16%±11.68%。此外,FTS-IR783对小鼠体重,各个脏器指数,以及肝脏,脾脏和肾脏的组织结构变化无有明显影响。5 FTS-IR783体外抑制乳腺癌生长和转移MTT结果显示FTS-IR783作用于细胞48 h后,对乳腺癌细胞MDA-MB-231,MCF7和4T1的IC50值分别为4.38,12.68和16.11μM。Ed U实验结果显示FTS-IR783浓度依赖性抑制乳腺癌细胞MDA-MB-231,MCF7和4T1的增殖。在MCF7细胞中,与未给药处理组相比,给予3,6和12μM FTS-IR783处理细胞后,Ed U阳性细胞率分别下降了20.53%,56.75%和62.59%;在MDA-MB-231细胞中,与未给药处理组相比,给予1,2和4μM FTS-IR783处理细胞后,Ed U阳性细胞率分别下降了60.47%,71.68%和74.35%;在4T1细胞中,与未给药处理组相比,给予4,8和16μM FTS-IR783处理细胞后,Ed U阳性细胞率分别下降了44.60%,60.10%和64.91%。平板克隆实验结果显示,3,6和12μM的FTS-IR783对MCF7细胞的克隆形成抑制率分别为24.62%,38.56%和61.36%;MDA-MB-231细胞经过FTS-IR783(1,2,4μM)处理后,克隆形成抑制率分别为27.57%,28.07%和34.59%;FTS-IR783(4,8,16μM)处理鼠源细胞4T1后,其克隆形成抑制率分别为28.03%,65.05%和86.51%。同时,FTS-IR783在MCF7,MDA-MB-231和4T1细胞中都能够下调促增殖蛋白PCNA的蛋白表达。凋亡检测结果显示,6μM FTS-IR783诱导MCF7细胞凋亡率从未给药组的10.45%上升到17.58%;4μM的FTS-IR783诱导MDA-MB-231细胞凋亡率从11.93%上升到20.93%;16μM FTS-IR783诱导4T1细胞凋亡率从未给药组的5.09%上升到10.45%。同时,FTS-IR783在MDA-MB-231,MCF7和4T1细胞中均能够下调Bcl-2表达,上调Bax和Cleaved-caspase3的表达。划痕实验结果显示,在MDA-MB-231细胞中,1,2和4μM FTS-IR783对细胞迁移抑制率分别为33.71%,37.60%和64.00%;在4T1细胞中,8和16μM FTS-IR783对细胞迁移抑制率分别为47.24%和80.51%。同时,FTS-IR783能够浓度依赖性的下调N-cadherin、Vimentin蛋白的表达水平,上调E-cadherin的表达水平。6 FTS-IR783分子机制研究FTS同时显著下调Akt,p-Akt,ERK和p-ERK的表达水平。与FTS作用不同,FTS-IR783对Akt和ERK蛋白表达无明显影响,却上调p-Akt水平,同时下调p-ERK的表达水平。FTS和FTS-IR783对mTOR的表达无明显变化,而能够下调mTO R蛋白2448和2481两个丝氨酸为点磷酸化水平。其中FTS-IR783能够浓度依赖性的下调p-mTO R(S2448)和p-mTOR(S2481)的表达水平。并且,与FTS相比,FTS-IR783对p-mTO R(S2448)和p-mTO R(S2481)下调作用更明显。同时,FTS和FTS-IR783均能够显著下调mTORC1复合物中Raptor和GβL蛋白表达水平。并且,与FTS相比,FTS-IR783对Raptor和GβL表达下调作用更明显。此外,FTS和FTS-IR783均能够显著下调mTOR下游因子p70S6K蛋白磷酸化水平。进一步研究结果发现,mTOR抑制剂KU-0063794能够增强FTS-IR783对m OTR信号通路p-mTOR(S2448),p-mTOR(S2481),p-p70S6K的抑制作用,并增强FTS-IR783对乳腺癌细胞的抑制作用。而mTOR激动剂MHY1485能够逆转FTS-IR783对m OTR信号通路p-mTOR(S2448),p-mTOR(S2481),p-p70S6K的抑制作用,并逆转FTS-IR783对乳腺癌细胞的抑制作用。此外,通过CETSA和Pull down实验发现FTS-IR783能够与AMPK有一定的结合能力。FTS-IR783同样能够显著上调AMPK蛋白表达,并浓度依赖性的磷酸化活化AMPK。结论:FTS-IR783通过O ATP和胞吞双重作用介导进入细胞,并且主要分布于细胞质中的线粒体,内质网和溶酶体。并且FTS-IR783在体内外均有良好的肿瘤靶向性。此外,FTS-IR783入胞后,抑制Ras下游ERK1/2的磷酸化活化水平,同时,FTS-IR783能够直接与AMPK结合,从而抑制mTOR下有信号通路进一步抑制乳腺癌细胞的增殖,诱导乳腺癌细胞凋亡,抑制乳腺癌转移能力。本研究为后期FTS-IR783抗乳腺癌机制研究提供理论依据,同时为非靶向抗肿瘤药物开发,修饰和改造提供新的思路。


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12 本报记者 王潇雨;精准提高乳腺癌综合诊治水平[N];健康报;2021年
13 王懿辉 黄辛;乳腺癌有望实现“一人一策”[N];中国科学报;2021年
14 本报记者 王潇雨;如何实现乳腺癌个体化治疗[N];健康报;2021年
15 本报记者 张思玮;乳腺癌发病的“土壤学说”[N];中国科学报;2021年
16 记者 黄辛 通讯员 王广兆;科学家揭示“最难治”乳腺癌新靶点[N];中国科学报;2020年
17 记者 林苗苗 倪元锦 马晓冬;乳腺癌成“全球第一癌”,我国形势更严峻[N];新华每日电讯;2021年
18 记者 姚倩;乳腺癌成全球最常见癌症 药企争相布局药物研发[N];北京商报;2021年
19 中国妇女报全媒体记者 王凯;“全方位、全周期”管理,乳腺癌“关键十年行动”启动[N];中国妇女报;2021年
20 南方日报记者 严慧芳 实习生 张瑞铉;乳腺癌跃升为第一大癌[N];南方日报;2021年
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