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电针结合NeuroD1基因疗法修复缺血性脑中风的机制研究

吴春晓  
【摘要】:背景与目的:目前缺血性脑中风的治疗在一定程度上能改善患者的神经功能缺损症状和抑制炎症反应。然而,对于神经细胞死亡后无法再生的难题仍无法解决。本研究通过将神经转录因子NeuroD1微量注射到大脑中动脉损伤脑区,观察NeuroD1能否将大脑中动脉损伤脑区的应激星形胶质细胞重编为功能性神经元,同时运用改善运动功能较佳的电针疗法,两者的结合治疗是否能优化缺血性脑中风的治疗方案;能否进一步改善动物行为学障碍,提高神经元转化率,降低脑损伤炎症反应,进一步提高脑修复作用。探究电针结合神经转录因子NeuroD1调控缺血性脑中风的潜在机制。方法:将9只SPF级C57BL/6成年雄性小鼠制作MCAO模型后随机分为3组,分别为造模后(3天)组、(14天)组和(30天)组,通过激光散斑脑血流成像以及TTC染色观察脑梗死区域验证梗塞模型是否成功。同时,运用免疫荧光染色观察星形胶质细胞、小胶质细胞的病理变化。选用SPF级C57BL/6成年雄性小鼠(8-12周)9只,纹状体和皮层注射AAV病毒hGFAP::Cre/FLEX-CAG::NeuroD1-P2A-GFP分别于注射后第7天、14天和30天进行免疫荧光染色,观察在正常机体(小鼠)大脑不同脑区(纹状体以及皮层)不同时间点NeuroD1将应激星形胶质细胞重编成神经元的转化率情况。同时,运用电生理膜片钳全细胞记录技术观察重编的神经元是否具有正常的电生理功能。SPF级C57BL/6成年雄性小鼠(8-12周)35只随机分为假手术组、模型空载病毒组和NeuroD1治疗组三组,基因疗法干预后4天、14天、28天、60天和90天,分别进行动物行为学实验,主要包括黏纸实验、走格子实验、爬杯试验以及足迹分析。通过免疫荧光染色评估应激星形胶质细胞重编成NeuN神经元的转化情况,观察不同处理组脑梗死面积,应激星形胶质细胞、小胶质细胞的荧光强度变化及形态变化。将55 SPF级C57BL/6成年雄性小鼠(8-12周)采用随机数字表法随机分为4大组,分别为假手术(Sham)组,脑缺血再灌注损伤(I/R组)+mCh组,I/R+NeuroD1组和I/R+电针+NeuroD1组。分别于干预后第4天、14天、28天、60天和90天进行动物行为学实验测试。通过免疫荧光染色评估应激星形胶质细胞重编成NeuN神经元的转化情况,不同处理组脑梗死面积,应激星形胶质细胞、小胶质细胞的荧光强度及形态变化。结果:1.模型评价部分(1)MCAO模型小鼠在3d、14d和28d时神经功能缺损症状评分均为1分;(2)线栓插入后进行激光散斑血流量监测,可观察到线栓堵塞侧(左侧)灌注血流量与健侧相比,显著降低(分别为101.92±42.44和268.51 ±80.70)。(3)将造模后的MCAO小鼠进行TTC和神经元NeuN的染色,可观察到小鼠损伤脑区主要分布在纹状体以及纹状体附近皮层,并且出现大量的神经元丢失情况。(4)小鼠MCAO造模第3d、14d和30d后患侧脑区与正常健侧脑区星形胶质细胞(GFAP 标记)光强度分别为(21.98±2.44;7.92±0.69)、(19.47±3.05;6.15±1.35)和(22.38±3.61;5.98±1.27)。小胶质细胞(IBA1)平均光强度分别为(21.98±2.44;7.92±0.69)、(19.47±3.05;6.15±1.35)、(22.38±3.61;5.98±1.27)。2.在正常动物不同脑区,神经转录因子N euroD1将星形胶质细胞重编为功能性神经元的情况(1)皮层脑区:观察注射AAV 病毒 hGFAP::Cre/FLEX-CAG::NeuroD1-P2A-GFP 第7d、14d 和 30d 神经元的转化率分别为 4.06±2.33%、16.85± 6.75%和 84.42±1.07%。病毒注射14d和30d后,NeuroD1将皮层星形胶质细胞重编为神经元的转化率与7d相比,显著增加(P0.05)。(2)纹状体脑区:注射AAV 病毒 hGFAP::Cre/FLEX-CAG::NeuroD1-P2A-GFP 第 7d、14d和30d后纹状体神经元的转化率分别为5.24±2.11%、31.48±11.10%和85.18±0.47%,纹状体星形胶质细胞在病毒侵染14d,30d后重编为神经元的转化率较7d的高,差异有统计学意义(P0.05)。(3)全细胞膜片钳记录:NeuroD1表达7天时,随着注入电流的增加,电压呈线性变化,表明侵染的细胞仍旧是星形胶质细胞不表达钠离子通道,存在有一定的阻抗,尚未重编成神经元;NeuroD1表达21天时,记录纹状体标记的细胞发现其具有钠离子和钾离子电流信号,并且具有动作电位。说明NeuroD1重编的细胞表达钠通道,具有神经元的特性,且拥有神经元功能。3.神经转录因子NeuroD1将MCAO小鼠应激星形胶质细胞转化功能性神经元部分(1)动物行为学黏纸实验去除黏纸时长、走格子实验患肢踩空率、爬杯试验患侧肢体拖拽率和足迹分析患侧前后肢步长,三组均显示总体差异具有统计学意义(P0.05)。进一步观察每一个干预时间点不同组别改善肢体运动功能的差别,N euroD1病毒注射后28天,60天,90天NeuroD1治疗组黏纸去除时长减少,走格子踩空率以及爬杯拖拽率减少,与模型组比较均具有统计学差异(P0.01);足迹分析在病毒注射后28天,60天,NeuroD1治疗组与模型空载组比较,NeuroD1治疗组能较好的改善MCAO小鼠患侧前肢、后肢的步长,差异均具有统计学意义(均P0.05)。(2)NeuroD1将MCAO小鼠应激星形胶质细胞重编为功能性神经元相关病毒注射7天后,NeuroD1将皮层以及纹状体中应激星形胶质细胞重编为神经元的转化率分别为9.1%和10%;注射30天后,NeuroD1病毒治疗组将皮层和纹状体应激星形胶质细胞重编为神经元的转化率大约为80.86%和82.08%,与对照组相比差异具有统计学意义(P0.01)。(3)NeuroD1降低MCAO小鼠脑梗死面积NeuroD1干预30天和120天后,结果发现,三组脑梗死面积总体比较,差异具有统计学意义(P0.01);NeuroD1与模型空载组比较,差异均具有统计学意义(P0.05)。(4)NeuroD1对MCAO小鼠炎症胶质细胞的影响NeuroD1治疗30天和120天后,结果显示三组应激星形胶质细胞以及小胶质细胞荧光强度比较差异均具有统计学意义(P0.01)。NeuroD1治疗组应激星形胶质细胞以及小胶质细胞荧光强度均比模型组弱(均P0.01)。(5)NeuroD1对MCAO小鼠炎症小胶质细胞形态结构的影响治疗干预30天和120天后,三组比较,损伤脑区小胶质细胞数量、平均末端数量和突起长度均具有统计学差异(均P0.01);NeuroD1治疗组与模型组比较,能减少MCAO小鼠应激小胶质细胞数量,增加小胶质细胞平均末端数量和突起长度,差异均具有统计学意义(P0.05)。4.电针结合神经转录因子NeuroD1将应激星形胶质细胞重编成神经元修复缺血性脑中风部分(1)动物行为学黏纸实验去除黏纸时长、走格子实验踩空率、爬杯试验患侧肢体拖拽率和足迹分析患侧前后肢步长,Sham,mCherry,NeuroD1,NeuroD1+EA四组比较均显示总体差异具有统计学意义(P0.05)。观察每一个干预时间点不同组别改善肢体运动功能的差别。结果在干预后14天、28天、60天和90天,EA+NeuroD1治疗组黏纸去除时长减少,走格子踩空率以及爬杯拖拽率减少,与模型组比较均具有统计学差异(P0.01);足迹分析在病毒注射后28天、60天和90天,EA+NeuroD1治疗组与模型空载组比较,EA+NeuroD1组能较好的提高MCAO小鼠患侧前肢、后肢的步长,差异均具有统计学意义(均P0.05)。在干预后14天,28天NeuroD1+EA组与单纯NeuroD1治疗组进行比较,NeuroD1+EA组出现较低的踩空率,具有统计学差异(P0.05);在干预90天,EA+NeuroD1能较好的提高患侧肢体下肢的步长,与单纯NeuroD1比较患侧下肢步长的改变具有统计学差异(P0.05)。(2)电针结合NeuroD1将应激星形胶质细胞重编为功能性神经元7天后EA+NeuroD1将皮层以及纹状体应激星形胶质细胞重编为神经元的转化率分别为6.4%和9.2%,30天后EA+N euroD1治疗组将皮层和纹状体应激星形胶质细胞重编成神经元的转化率分别为89.74%和90.18%,与对照组相比,差异均具有统计学意义(均P0.01)。(3)电针结合NeuroD1降低MCA0小鼠脑梗死面积EA+NeuroD1组干预30天和120天后MCAO小鼠脑梗死面积的变化:4组进行比较,总体脑梗死面积比较具有统计学差异(P0.01),EA+NeuroD1能较好的减小MCAO小鼠脑梗死面积,与模型组比较具有统计学差异(P0.01)。并且120天,EA+NeuroD1与单纯NeuroD1比较,EA+NeuroD1组能较好的减少脑梗死面积,具有统计学差异(P0.01)。(4)电针结合NeuroD1对MCAO小鼠炎症胶质细胞的影响EA+NeuroD1干预30天和120天后,结果显示4组中应激星形胶质细胞(GFAP标记)和小胶质细胞(IBA1标记)荧光强度比较差异均具有统计学意义(P0.01)。EA+NeuroD1组的GFAP和IBA1荧光强度均比模型组弱,具有统计学差异(均P0.01)。120天后,EA+NeuroD1能较好的降低应激IBA1的荧光强度表达,与单纯NeuroD1组比较具有统计学意义(P0.01)。(5)电针结合NeuroD1对MCAO小鼠炎症小胶质细胞形态结构的影响干预30天和120天后,4组比较,损伤脑区小胶质的细胞数量,平均末端数量,突起长度均具有统计学差异(均P0.01);EA+NeuroD1治疗组与模型组比较,能减少MCAO小鼠应激小胶质细胞数量,增加小胶质细胞平均末端分支数量和突起长度,差异均具有统计学意义(P0.05);EA+NeuroD1组与NeuroD1组比较,EA+NeuroD1组能较好的提高小胶质细胞突起长度(P0.01)。结论:1.大脑中动脉梗塞模型成功制作的主要特征为:出现神经缺损症状、梗塞一侧脑区血流明显减少甚至消失、损伤脑区TTC染色变白、梗死脑区主要为皮层和纹状体。并且,炎症胶质细胞从脑缺血再灌注损伤第3天起出现持续的胶质细胞应激反应,形成胶质细胞“疤痕组织”阻碍脑损伤的修复。2.NeuroD1神经转录因子在正常小鼠上能将大脑中星形胶质细胞重编成功能性神经元。病毒侵染7天后大部分仍是星形胶质细胞的形态,转化率大约10%;14天后皮层以及纹状体脑区开始有部分星形胶质细胞被重编为神经元,转化率达到40%;而在侵染1个月后,星形胶质细胞被重编为神经元的转化率则高达80%。从实验中推测神经转录因子NeuroD1将星形胶质细胞重编为成熟的神经元大约需要1个月的时间,并且在纹状体以及皮层具有较高的神经元转化率。3.NeuroD1能改善MCAO小鼠运动感觉以及平衡功能等行为障碍,将MCAO损伤脑区(皮层和纹状体)应激的星形胶质细胞重编成功能性神经元,重编的细胞形态以及功能均与正常神经元一致,并且NeuroD1的治疗可减轻脑中风小鼠的梗死面积,减轻脑区的炎症反应和保护损伤神经元。4.电针“百会穴”,“大椎穴”,“足三里穴”,“曲池穴”四个穴位结合神经转录因子NeuroD1可较好的挽救MCAO小鼠运动感觉以及平衡功能等行为学障碍,提高NeuroD1将应激星形胶质细胞重编成神经元的转化率,同时降低损伤的脑梗死面积,减轻损伤脑区应激胶质细胞的炎症反应,改变具有吞噬免疫功能的小胶质细胞的形态结构,使其趋向正常。5.电针的早期干预具有优化脑内微环境,提高再生神经元转化率和存活率以及改善动物行为障碍等优势,结合NeuroD1将应激星形胶质细胞原位重编成功能性神经元的作用,两者的结合治疗能较好的提高MCAO小鼠短期以及远期的神经功能恢复的脑保护作用。


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