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基于MDSCs探讨慢性萎缩性胃炎表型特征及健脾清热活血方的干预研究

郑志华  
【摘要】:目的:(1)运用网络药理学探讨健脾清热活血方治疗慢性萎缩性胃炎(Chronic atrophic gastritis,CAG)的疗效机制;(2)探讨CAG患者的MDSCs、S100A8和S100A9的表型特征。(3)探讨健脾清热活血方对CAG患者的干预作用。方法:(1)使用TCMSP数据库筛选健脾清热活血方的药物活性成分,在Gene Cards、OMIM、Pharm Gkb三个数据库检索CAG相关疾病基因,构建中药-疾病-靶标调控网络及蛋白-蛋白互作网络,并进行GO分析与KEGG分析。(2)招募48例受试者,根据病理结果将纳入研究对象分为慢性非萎缩性胃炎组(Chronic non-atrophic gastritis,CNAG)(对照组)及CAG组(试验组)2个组别,收集两组的血液及胃黏膜组织,分别检测MDSCs、S100A8及S100A9在血液中的表型特征和MDSCs在胃黏膜中募集情况。(3)选用2015年项目“胃萎清颗粒治疗慢性萎缩性胃炎的多中心、随机、对照临床研究”(伦理委员会审批号为“ZYYECK【2015】024-ND-01”)保存的病理切片,使用免疫荧光染色检测CAG患者服用健脾清热活血方24周前后的胃黏膜病理切片,探讨健脾清热活血方对CAG患者胃黏膜中MDSCs募集状况的干预作用。结果:(1)网络药理学研究健脾清热活血方共筛选出64种有效的活性成分,共245个药物靶点,CAG共筛选出759个疾病相关基因,合并药物靶点与疾病基因得到93个基因,即健脾清热活血方可能通过干预CAG的93个基因表达起到治疗作用。构建健脾清热活血方-慢性萎缩性胃炎-靶标调控网络,其核心靶点基因分别为PTGS2/COX2、PTGS1/COX1、NOS2/INOS、AR、PGR,核心药物活性成分为槲皮素、木犀草素、山奈酚、黄芩素、黄芩甙元。通过构建蛋白互作网络,最终筛选出JUN、TP53、MAPK3等12个核心蛋白并构建为核心蛋白网络。GO富集分析表明健脾清热活血方干预CAG的潜在基因靶点的生物过程主要富集在控氧化应激反应、凋亡信号通路等过程,并且与机体的免疫功能密切相关;KEGG分析表明PI3K-Akt信号通路、IL-17信号通路、TNF信号通路是健脾清热活血方治疗CAG的关键信号通路。IL-17信号通路、TNF信号通路是免疫机制中的重要通路,而在最新的研究中表明PI3K-Akt信号通路与MDSCs的关系密切,因此,我们通过临床标本验证健脾清热活血方对MDSCs的干预作用。(2)临床试验研究本研究共收集到48例受试者,根据病理结果分为CNAG组(对照组)和CAG组(试验组),分别各24例,经卡方检验分析两组的年龄、性别基线水平差异无统计学意义,两组具有可比性;两组血液中MDSCs含量经wilcoxon秩和检验,试验组的MDSCs含量明显高于对照组(P=0.000);根据患者Hp感染结果,将对照组、试验组分别分为Hp~+组、Hp~-组,经Kruskal-Wallis H检验,试验组的Hp~+组、Hp~-组均高于对照组Hp~+组、Hp~-组(P0.05),而试验组Hp~+组MDSCs含量的中位数高于Hp~-组,但差异无统计学意义;将胃黏膜病理评分结合CAG患者血液中MDSCs进行相关性分析,经Spearman秩相关性分析表面随着CAG患者病理评分逐渐上升,患者血液中的MDSCs表达量逐渐升高(r_s=0.554,P=0.005),呈现出明显的中等强度相关。将胃黏膜病理切片进行免疫荧光染色,显示试验组胃黏膜有大量的MDSCs募集,经两独立样本t检验表明试验组胃黏膜中MDSCs的平均表达量明显高于对照组(P=0.006);将两组血浆进行Elisa试验,经wilcoxon秩和检验发现试验组血浆中S100A8、S100A9含量均明显高于对照组(P=0.000,P=0.000),经Spearman秩相关性分析表明随着血液中MDSCs表达量的逐渐增加,血液中的S100A8、S100A9亦随之增加(r_s=0.426,P=0.003;r_s=0.458,P=0.001)。CAG患者服用健脾清热活血方24周前后,其病理切片经免疫荧光染色后,显示治疗后组胃黏膜的MDSCs募集状况明显少于治疗前组(P=0.037),病理评分明显降低(P=0.008),表明了健脾清热活血方可以抑制MDSCs募集在胃黏膜,并改善胃黏膜病变。结论:(1)健脾清热活血方是通过多靶点、多通路发挥治疗CAG作用,特别是在免疫机制上,健脾清热活血方具有明显的治疗作用。(2)CAG患者血液中MDSCs、S100A8和S100A9明显高于CNAG患者,表明CAG患者处于免疫力虚弱状态,而MDSCs大量募集在CAG患者胃黏膜,形成免疫抑制微环境从而促进炎症进展。(3)健脾清热活血方能有效减少MDSCs募集在胃黏膜以抵抗免疫抑制,并改善患者胃黏膜病理状态。


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