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基于线粒体稳态探讨参芪扶正注射液治疗癌因性疲乏的机制研究

郭苇  
【摘要】:目的:癌因性疲乏(cancer-related fatigue,CRF)高发于癌症治疗各个时期和癌症转移阶段。其中,高达90%的癌症患者均受其困扰,而目前治疗癌因性疲乏的药物方案匮乏,因此,肿瘤患者的疲劳往往持续数年不能缓解,严重的降低了患者的生活质量。事实上,中医药治疗癌因性疲乏日久月深,对疲乏症状的改善颇具疗效,已逐渐得到了国内外众多研究人员的关注和认可。而参芪扶正注射液(Shengqi Fuzheng Injection,SFI)作为肿瘤治疗辅助药物,早在20世纪初便已开展对肿瘤及并发症的临床治疗研究,尤其是改善癌症患者的疲乏症状疗效显著。而关于参芪扶正注射液治疗癌因性疲乏的疗效分子机制研究却是寥寥可数,这也使得参芪扶正注射液的临床推广和社会认可的提升困难重重。本文拟通过整理分析参芪扶正注射液治疗癌因性疲乏的临床研究文献,考证参芪扶正注射液的临床疗效,为其临床应用提供循证医学证据。同时,通过动物实验、细胞实验、数据挖掘和分子对接等研究,探讨参芪扶正注射液对骨骼肌线粒体数量和功能稳态维持的调控作用,以初步阐明参芪扶正注射液的疗效分子机制。方法:一、通过meta分析,考证参芪扶正注射液治疗癌因性疲乏的临床疗效通过对Pub Med、Cochrane Library、维普等数据库进行检索(检索时间为数据库建库时间至2021年1月31日),收集有关参芪扶正注射液治疗癌因性疲乏的随机对照试验(RCT),按照Cochrane Handbook5.1.0规定进行背对背评价,采用Rev Man5.3软件统计分析以评估疲乏评分、临床有效率、生活质量和不良事件。二、通过动物实验研究,对比不同荷瘤小鼠之间的疲乏程度,并探讨参芪扶正注射液对癌因性疲乏小鼠的治疗作用以及对腓肠肌和线粒体的影响使用鼠源结肠癌细胞CT26构建皮下移植瘤小鼠模型和腹腔转移瘤小鼠模型,观察记录不同模型小鼠的体重、肿瘤重量,比较力竭游泳、悬尾实验、旷场实验的疲劳行为,检测小鼠的血红蛋白、红细胞压积、血清肝肾功能及血脂水平,对比脏器指数,Elisa检测腓肠肌的SOD、MDA、T-AOC含量和糖原水平,HE染色观察肿瘤组织、腓肠肌和股四头肌病理,并计算腓肠肌和股四头肌的横截面面积,电镜观察腓肠肌组织超微结构变化。采用腹腔转移瘤小鼠模型作为癌因性疲乏阳性对照模型,予参芪扶正注射液进行干预。观察记录小鼠的体重、肿瘤重量和生存时间,比较力竭游泳、旷场实验、悬尾实验的疲劳行为学指标,对比小鼠腓肠肌重量和指数,Elisa检测腓肠肌的SOD、MDA、总ATP酶含量,RT-PCR检测腓肠肌线粒体mt DNA表达水平,HE染色观察肿瘤组织、腓肠肌病理,IHC检测肿瘤组织增殖标记蛋白Ki-67(proliferation marker protein Ki-67)的表达情况,并计算腓肠肌横截面面积,电镜观察腓肠肌组织超微结构变化。三、通过细胞实验研究,明确参芪扶正注射液维持成肌细胞健康线粒体数量和功能稳态的调控机制构建鼠源结肠癌细胞CT26和鼠源成肌细胞C2C12的共培养体系,模拟体内肿瘤代谢微环境,通过CCK8的细胞增殖检测和流式细胞术的细胞凋亡检测确定参芪扶正注射液的给药时间和浓度,流式细胞术检测成肌细胞ROS和线粒体膜电位,电镜观察成肌细胞超微结构,RT-PCR检测成肌细胞线粒体mt DNA,Elisa检测成肌细胞SOD、MDA、总ATP酶含量和ADP/ATP比率,Seahorse能量代谢仪检测成肌细胞线粒体的氧化呼吸率。四、基于代谢组学和网络药理学研究,挖掘参芪扶正注射液维持成肌细胞健康线粒体数量和功能稳态的潜在药效化合物及分子调控机制提取全部细胞的代谢物,采用Thermo Ultimate 3000进行色谱分析、Thermo Q Exactive进行质谱分析,通过Proteowizard软件将获得的原始数据格式转换,并进行数据标准化处理后,导入软件包SIMCA-P(v13.0)和R语言ropls包进行多元统计分析,筛选并鉴定差异代谢物,导入Met PA数据库,采用超几何检验算法和Relative-betweeness Centrality对代谢通路进行分析。中药系统药理学分析平台数据库、中药成分数据库及文献查阅收集参芪扶正注射液化学成分,口服生物利用度(OB)、Caco2细胞模型和药物相似性(DL)筛选高活性关键化合物,Uniprot数据库和Genecard数据库检索相关靶点,与癌因性疲乏疾病作用靶点进行交集,构建“成分-靶点”网络图和PPI蛋白互作图,比较毒物遗传学数据库及DAVID数据库进行富集分析,利用R 3.5.3软件绘制图表。五、基于分子靶向对接和Western bolt研究,筛选并验证参芪扶正注射液维持成肌细胞线粒体数量和功能稳态的调控蛋白和信号通路从PDB蛋白质数据库搜索网络药理学联合代谢组学筛选出的蛋白结构,Pubchem数据库用于搜索和寻找参芪扶正注射液具有良好ADME性质的化合物化学结构式信息,使用Chem Bio Draw Ultra软件进行药效化合物的结构修饰,使用Py MOL进行蛋白三维结构编辑,使用Autodock 4.2软件对药效化合物和蛋白进行预处理,并使用拉马克遗传算法完成药效化合物小分子结构与蛋白结构的分子对接,使用Western bolt验证分子对接筛选出的参芪扶正注射液调控蛋白。结果:一、参芪扶正注射液治疗癌因性疲乏的meta分析结果本研究共检索参芪扶正注射液治疗癌因性疲乏文献139篇,根据Cochrane制定的文献筛选流程,最终纳入文献7篇,提取分析纳入文献的数据,归纳结局指标,结果表明,参芪扶正注射液提高癌因性疲乏治疗的有效率合并分析效应为RR为1.30(95%CI:1.14~1.50),改善PFS(Piper Fatigue Score)评分的合并分析效应为SMD为-1.00(95%CI:-1.43~-0.57),特别是针对躯体疲乏和情感疲乏,改善生活质量的合并分析效应为MD为-12.05(95%CI:-12.76~-11.34)。二、在动物实验中,腹腔转移瘤模型小鼠的疲乏程度更甚,而参芪扶正注射液可以显著降低模型小鼠的疲乏程度,并通过保护腓肠肌线粒体功能维持腓肠肌质量不同荷瘤小鼠模型疲乏程度比较的实验中,与正常对照组比较,皮下移植瘤模型小鼠和腹腔转移瘤模型小鼠的主动运动时间(自主活动)和被动运动时间(力竭游泳)均明显下降,但悬尾实验的活动时间和绝对静止时间无显著性差异,腓肠肌和股四头肌脏器指数均有下降,肌肉细胞的超微结构均有不同程度破坏,肌肉糖原含量均有升高;腹腔转移瘤模型小鼠与皮下移植瘤模型小鼠比较,主动运动时间(自主活动)和被动运动时间下降更明显,HGB和HCT降低更甚,肝功能中AST显著升高,TP、ALB和GLOB显著降低,肾功能中BUN显著升高,血脂水平中TC显著降低,腓肠肌面积减少更甚,腓肠肌MDA含量显著升高。参芪扶正注射液干预癌因性疲乏小鼠的实验中,参芪扶正注射液干预组小鼠的主动运动时间(自主活动)和被动运动时间(力竭游泳)较癌因性疲乏模型组明显延长,但悬尾实验的活动时间无明显差异;参芪扶正注射液可以显著提高腹腔转移瘤小鼠的腓肠肌重量,增加腓肠肌横截面面积,减少腓肠肌损伤线粒体数量,提高线粒体mt DNA的表达水平和总ATP酶的含量,降低腓肠肌MDA含量,显著提高SOD含量。三、在细胞实验中,参芪扶正注射液可以维持共培养体系下成肌细胞健康线粒体数量和功能的稳态,减少成肌细胞凋亡本研究发现共培养体系下,鼠源结肠癌细胞CT26会通过增加代谢微环境内的ROS水平,引起成肌细胞C2C12的MDA含量升高和SOD含量降低,导致成肌细胞C2C12的线粒体膜电位降低,mt DNA表达水平下降,成肌细胞C2C12的氧化呼吸率(OCR)降低,线粒体基础氧呼吸值和最大氧呼吸值降低,ATP酶生成减少,ADP/ATP比率增加,致使成肌细胞C2C12的凋亡水平增加,而参芪扶正注射液降低ROS水平不明显,但可以增加成肌细胞C2C12的自噬水平,维持成肌细胞C2C12的线粒体膜电位稳定,增加mt DNA的含量,增强成肌细胞C2C12的氧化呼吸率(OCR),提高线粒体的基础氧呼吸值和最大氧呼吸值,使ATP酶生成增加,ADP/ATP比率降低,有效降低成肌细胞C2C12的凋亡水平。四、代谢组学和网络药理学对掘参芪扶正注射液维持成肌细胞健康线粒体数量和功能稳态的潜在药效化合物和分子机制挖掘主成分分析和正交-偏最小二乘判别分析均表明模型组和参芪扶正注射液干预组的样品分布离散较大,说明两组代谢的差异性较大,具有可比性。根据P≤0.05+VIP≥1和P≤0.05(Multiple Groups)的筛选要求,各组细胞之间共筛选出差异代谢物40个,包括2-羟基丁酸、L-蛋氨酸、D-果糖和磷酰胆碱等,其中,参芪扶正注射液干预组和模型组比较,有18个差异化合物的相对含量显著下降,包括2-羟基丁酸、L-丝氨酸、L-天冬酰胺、2-苯乙酰胺、乙酰胆碱、咪唑-5-基丙酮酸、L-组氨酸等;有4个差异化合物的相对含量显著升高,包括α-二吗啡酸、苯乙酰甘氨酸、香草醛酸和L-山梨糖;有6个差异化合物能够筛选出关联基因,包括L-丝氨酸、酪氨酸和瓜氨酸等;通过metaboanalyst通路富集发现,苯丙氨酸,酪氨酸和色氨酸的生物合成和苯丙氨酸代谢等可能是与参芪扶正注射液保护骨骼肌线粒体功能作用相关的关键代谢通路;对差异化合物关联基因进行KEGG富集分析,得到19条相关通路,包括代谢途径、酪氨酸代谢和脂肪细胞中脂解的调节等,通路基因富集量比较显示代谢途径可能是与参芪扶正注射液保护骨骼肌线粒体功能作用相关的关键信号通路。通过TCMSP数据库检索得到黄芪成分191个,党参成分428个,共619个化合物,以OB≥30%,DL≥0.18,Caco-2数值为正为标准筛选要求共得到黄芪成分15个,党参成分21个,共36个具有良好ADME性质的潜在活性化合物,并查找出共936个人类潜在靶点,与癌因性疲乏疾病匹配的靶点交集分析得到393个相关靶点,将药物潜在作用靶基因通过BioinformaticsEvolutionary Genomics平台与疾病基因进行匹配得到244个关键靶点,运用Cytoscape 3.2.1构建“黄芪、党参药对-癌因性疲乏靶点”网络图,通过DAVID数据库进行GO功能富集分析发现,参芪扶正注射液治疗癌因性疲乏的相关生物过程包括信号转导、凋亡过程负调控和转录正调控等;运用CTD数据库进行KEGG通路富集分析发现,参芪扶正注射液治疗癌因性疲乏的可能信号通路包括代谢通路、癌症小RNA、PI3K-Akt信号通路等;通路基因富集量比较,发现代谢途径可能是与参芪扶正注射液药效物质作用的关键信号通路。五、分子靶向对接筛选出参芪扶正注射液作用的可能调控蛋白AMPK、SIRT1和Akt,Western bolt验证药物对调控蛋白的影响我们将代谢途径富集到的相关蛋白和KEGG富集到的与凋亡相关的通路蛋白汇总,与参芪扶正注射液的具有良好ADME性质的药效化合物进行分子对接,发现有15个蛋白与36个药效化合物的结合自由能评分较好,其中,对接药效化合物数量最多的蛋白有5个,分别是AMPK、SIRT1、Akt1、NOS2和RXRA,共对接药效化合物33个,而余下蛋白均仅能与32个化合物对接,较其它蛋白多出的化合物即是Chrysanthemaxanthin。根据上述5个蛋白和Chrysanthemaxanthin的结合自由能评分,结合自由能最佳的3个蛋白分别是AMPK(-7.5kacl/mol)、SIRT1(-7.1kacl/mol)、Akt1(-6.1kacl/mol),而Chrysanthemaxanthin分子几何形状和AMPK、SIRT1和Akt1蛋白内部的疏水性空腔空腔具有较好的形状互补性,构成AMPK结合口袋的疏水残基包括TYR-181、ASN-226、LEU-172、ASN-175等,构成SIRT1结合口袋的疏水残基包括LEU-478、ILE-243、ILE-485、LYS-236等,构成Akt1口袋的疏水残基包括TRP-345、SER-474、ARG-103、LEU-473等。Western bolt结果表明,参芪扶正注射液可以通过增加AMPK磷酸化位点表达水平,激活AMPK信号通路;增加Akt磷酸化位点p-Akt表达水平和降低PI3K磷酸化位点p-PI3K表达水平,抑制PI3K/Akt信号通路,使Bcl2的表达升高,Bax的表达降低,并激活了Foxo3a的不同磷酸化位点,增加了线粒体蛋白Mn SOD的表达。结论:参芪扶正注射液治疗癌因性疲乏疗效明确,其疗效作用机制与改善增加骨骼肌和线粒体功能障碍相关,参芪扶正注射液通过激活AMPK通路并抑制PI3K/Akt通路,减少肌肉细胞氧化应激损伤,并启动骨骼肌自噬/溶酶体途径,维持肌肉细胞健康线粒体数量的高水平以及线粒体功能的稳态,达到增加骨骼肌质量,缓解癌因性疲乏的疗效目的。


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