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经皮给药系统对青蒿琥酯吸收的影响研究

侯海霞  
【摘要】: 透皮吸收制剂以其明显的优势,而成为现代制剂研究的热点之一,透皮吸 收制剂可避免肝脏首过效应及胃肠道破坏,具有维持稳定、持久的血药浓度, 提高生物利用度,给药方便等特点。 青蒿琥酯(Artesunate,As)作为一个半合成的抗疟药,还具有抗血吸虫 ,抗弓形虫,抗肿瘤等药理作用。已有剂型包括片剂,注射剂,栓剂,脂质体 制剂等。但AS在体内代谢很快,半衰期短,需频繁用药,所以,有必要进行 剂改研究,本研究报告经皮给药系统对AS吸收的影响,以探讨AS制成透皮吸 收制剂的可行性。 目的:(1)建立适合于AS体外经皮渗透研究的分析测定方法及经皮渗透 实验方法;(2)测定AS油/水分配系数,探讨pH值对油/水分配系数的影响, 以及油/水分配系数与透皮行为的关系;(3)筛选贮库基质,系统探讨pH值、 IPA/Water/IPM不同比例组成以及药物浓度对AS透皮行为的影响;(4)制备 EVA控释膜,筛选最佳制备工艺;(5)制备AS透皮吸收制剂,进行质量标准 研究;(6)进行AS透皮吸收制剂的释放行为研究。 方法:(1)AS的体外分析测定方法采用碱水解-紫外法,对影响AS水解 产物的水解条件:温度、碱浓度、时间进行综合考察,筛选最佳水解方法,通 过水解产物的紫外扫描图谱确定紫外测定波长。(2)AS的体外经皮渗透实验 采用改良Franz扩散池,以裸鼠皮肤为实验皮肤,以透皮速率常数为指标,从 蒸馏水、生理盐水、pH6.8磷酸盐缓冲液、生理盐水/乙醇(7:3,V:V)中筛选 最佳接收液。(3)采用紫外分析法测定AS的辛醇/水分配系数,测定不同 pH值条件下的辛醇/水分配系数与透皮速率常数,探讨二者之间的关系。(4) 测定AS在不同比例IPA/Water体系中的溶解度,应用正交设计追加试验法,以 透皮速率常数及12小时累积渗透率为考察指标,研究pH值、药物浓度、 IPA/Water/IPM不同比例组成对AS透皮行为的影响,筛选最佳贮库组成。(5 )以透皮速率常数为指标,采用正交设计法,考察不同EVA颗粒,浓度,增 摘要 工 塑剂、干燥方法对EVA膜控释程度的影响,并确定最挂制备工艺。K)从 溶解性,粘性等方面考察聚乙烯醇,聚乙烯吮咯烷酮,乙基纤维素,梭甲基纤 维素,羟丙基甲基纤维素中筛选最适增稠剂。()以聚乙烯塑料为背衬层, EV溅为控释膜,制备青蒿玻酯透皮吸收制剂。门)采用碱水解-紫外法进行 AS贴片的含量测定,以改良Franz扩散池为实验仪器,裸鼠皮肤为实验皮肤, 生理盐水/乙醇(7:3,V*)为接收液,进行透皮吸收研究。(9)制备两种 贴片,进行两种贴片的释方元受研究。 结果:(l)经系统考察,AS的最挂水解方法为:83·C,0* 的NaOH, 水解卜J、时。紫外扫描图谱显示:最大吸收波长为23 sum,水解产物在12小时 内稳定。(2)以生理盐水(s:li。),生理盐松乙醇(7:3,V:V,SA),蒸 馏水(DW),pH值6.8磷酸盐缓冲液(PPB)为接收液的线性方程为:y= 0刀044X + 0刀299,Y。0刀035X+0刀472,Y= 0.0029X +0.0374,Y=0刀034X 叩刀*8,不同接收液天内回收率为侣5.95十6.1二,97.1十又42,*.89+3.36, 86.03十1。扔;天间回收率为:83*3+6.扔,%.* +1.83,58、96+1.79,89.12十 6.45;各接收液的Hig:Chi方程为:Q=99.34t一78.65,Q=103.sit十 5.sl,Q=97.47t 131,Q=79.st刁8.65。以上结果表明:生理盐水/乙醇液为最佳接收液。门) AS的辛醇/水分g己系数为z4、6个在p陇3刁范围内,以辛醇/水分配系数(PC) 为横坐标,透皮吸收速率常数(J)为纵坐标进行线性回归,得方程为:Y= 0二ZX+41,0.97。(4)通过测定AS在不同DWater二元体系中的溶解度 表明,随着二元体系中PA的增加,溶解度增加,当二者比例为8:2时,溶解度 达最大,在纯IPA中溶解度反而降低。(5)应用追加正交试验法筛选出最佳 贮库组成为:IPA/Water/IPM 6:4刀刀5,药物浓度为:15mg/ml,pH=4。(6 )采用正交试验法确定的EVA膜最佳制备工艺为:EVA3。颗粒,氯仿瓣配成 100浓度,不加增塑剂,薄层涂布器0.sum铺膜,80‘C干燥6h。(7)按照贮 库基质组成配制贮库液,制碉药面积为 10cm的贴片,采用碱水解-紫外分析 法进行AS含量测定。线性回归方程为:Y==0刀044X+0刀906,po.999,释药面 3 ~ X 10cm2 ~j ~ 45+0.15mg, Higuchi~~)~7 Q208.55t- 199.03, 3 经皮给药系统对青84酯吸收的影响研究 积为10c”的AS含量为45扯.15mg,Higllchi方程为Q-208.55t-199*3, J-208.55ug/cm‘上。()两种贴片的Higllchi方程分别为:TDD* Q=214D2t- 161.09,TDD-2:Q二203.51t-260.3,它什白撇率研究呈现相同的趋势:随着 时间的延长,累积渗透量增加,释放速率则基本维持恒定,12小时的总释药率 约为50%。


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