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四逆汤有效部位的药代动力学——药效动力学研究

晏亦林  
【摘要】: 四逆汤始载于《伤寒论》,由附子、干姜、炙甘草组成,方中附 子“味辛大热,纯阳有毒,其性走而不守”,干姜“大热无毒,守而不 走”,二阳相合,一走一守,佐以甘草,具有回阳救逆之功效,临床上 常用于阳虚欲脱、脉微欲绝等症。 目的:对四逆汤有效部位进行药代动力学(Pharmacokinetics,PK) -药效动力学(Pharmacodynamics,PD)研究,阐明四逆汤回阳救逆的 物质基础,揭示其“走而不守,守而不走”的配伍规律。 方法:(1)四逆汤的制备:分别提取附子、干姜、炙甘草,合并。 (2)四逆汤的精制:应用D_(101)大孔吸附树脂精制。(3)四逆汤精制物 的药学评价:用薄层层析法(TLC)考察附子中的生物碱类成分,甘草 中的甘草酸、甘草黄酮类成分及干姜中的一些特征成分;用高效液相 色谱法(HPLC)考察乌头类生物碱(包括双酯型生物碱及其水解产物) 的指纹图谱特征并测定其含量。(4)四逆汤精制物的药效学评价:选 择离体蛙心的心肌收缩力、心输出量、心率等强心指标及促进血管扩 张,改善休克状态的一氧化氮(NO)指标。(5)血药浓度HPLC测定方 法的建立。(6)PK-PD研究:取狗肌内注射四逆汤精制物,分别于给药 前、给药后不同时段股动脉取血,取同一时相的血清测定乌头类生物 碱含量及NO含量;所得实验数据用MCPKP自动化药物动力学程序软件 处理,计算药动学参数;进行相关性研究。 结果:(1)四逆汤精制的条件:四逆汤上柱药液的浓度为0.5g/ml, 乙醇洗脱浓度为70%,流速为1ml/min。在此条件下,乌头类生物碱的 解吸率为83.57%,干膏量为总量的5.23%。(2)药学研究结果表明: 与四逆汤比较,四逆汤精制物TLC图谱中斑点个数、大小及颜色均基 本相同,保留了附子中的生物碱类成分,甘草中的甘草酸及甘草黄酮 类成分,干姜中的一些特征成分。四逆汤精制物HPLC图谱中乌头类生 物碱及其水解产物峰的峰数、峰位、峰形均与四逆汤基本一致。乌头 类生物碱的含量为0.0243mg/ml。(3)药效学实验证明:四逆汤精制物 广州中医药大学硕士学位论文 能增加离体蛙心心肌收缩力及心输出量,减慢心率;显著升高间羟胺 处理小鼠血清中NO的含量,与四逆汤相比无显著性差异。(4)血药浓 度HPLC测定方法的研究表明:血清中乌头碱对照品的线性方程为: Y=42667.11982X-2817.133,相关系数 r=0.9995,线性范围为:1—20 u g/ml。高、中、低三个浓度的乌头碱对照品液天内回收率分别为 93.60%、94.56%、94.76%,RSD分别为3.20%、2.62%、2.44%;天间回 收率分别为 93.30%、93.99%、93.09%,RSD分别为 2.60%、1.54%、2.11%。 门)PK干D研究结果表明:乌头类生物碱血药浓度及NO净增率在狗体 内的动态变化均符合开放一房室模型。血药浓度法所测参数为: K。二4.94052bYS-l,K二0.32852 hTS-l,TI/ZK。二0.144llhYSI TI/ZK二2·11256hi’S,Tp二0.59622hi’S,CB.:二2.21856 119加l AUC二8.2332Sg.hgs/l,V=0.029961/kg CI二0.009861/kg.hgs;药理效 应 法 所 钡 参 数 为:K。=4.16196hSS-‘,K二0.43185hrs-‘ T;/、。。二0·16942hrs‘,T;;。。二1.60573hrs,Tp=0.61320hrs。在 0一6hr之间 乌头类生物碱血药浓度与NO净增率存在良好的相关性。相关方程为: Y=0.4478X-0.1123,r=0.9939o 结论:乌头类生物碱的体内动态变化在一定时间范围内可以反映四 逆汤升高血清NO含量的药效程度,血药浓度法与药理效应法在一定程 度上存在良好的相关性,乌头类生物碱是四逆汤回阳救逆的物质基础; 药动学参数表明四逆汤有效部位起效快,维持时间长,与四逆汤“走 而不守,守而不走”的配伍规律相吻合。


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