虎金颗粒及大黄素抗肝纤维化作用机理研究

【摘要】：肝纤维化(Hepatic fibrosis,HF)是肝脏对不同病因所致的慢性损害产生的创伤愈合反应,表现为肝脏细胞外基质(Extracellular matrix,ECM)各种成分的过度沉积及分布异常,是纤维增生和纤维降解不平衡的结果。几乎所有的慢性肝病,包括慢性乙型(丙型)病毒性肝炎、慢性血吸虫病、酒精性肝病、药物性肝损伤、自身免疫性肝病等均具有这一病理变化。如果肝纤维化进一步发展,则引起肝小叶改建,假小叶和结节形成,进入肝硬化阶段。肝纤维化是慢性肝病发展成为肝硬化的主要中心环节。 近年研究认为,肝纤维化是慢性肝损伤过程中,多种细胞、细胞因子、细胞外基质等相互作用,相互影响组成的网络进行调控的;其中肝星状细胞(Hepatic stellate cells,HSCs)在组织炎症坏死区域向肌成纤维细(myofibroblast,MFB)转型的激活过程是核心事件。许多学者在肝星状细胞的活化、增殖、凋亡等方面开展了大量的研究工作,取得了一系列的进展,明确提出了肝纤维化完全可以逆转的新观点。 由于HSCs的活化是肝纤维化发生的关键步骤,因此目前的抗肝纤维化研究已经转向以HSCs为治疗靶向。抑制HSCs的激活、促进基质的降解,诱导HSCs的凋亡是肝纤维化的治疗策略。 我国是病毒性肝炎的流行高发区,约1.2亿人为HBsAg慢性携带者,其中约1/4最终可以发展成为肝硬化甚至肝癌。在目前抗病毒治疗尚无理想药物的时候,加强抗肝纤维化的研究,寻找防治肝纤维化的有效方法和有效药物,是我国人民的迫切需要,具有深远的意义和重大的社会价值。 中医药抗肝纤维化的研究受到广泛的关注,目前进行的中医药研究涉及许多中药、中药提取物、中药有效单体、以及中药复方。目前研究认为,中医药治疗肝纤维化具有多靶点、多环节、多途径复合作用的特点,针对肝纤维化发病的复杂机制,体现了中医药的传统优势。中医药抗肝纤维化作用的机理主要有:1、抑制HSCs的活化或增殖;2、调节胶原代谢;3、干预细胞因子对HSCs的调节;4、调节细胞周期;5、诱导HSCs细胞凋亡;6、抑制HSCs收缩,降低肝窦阻力;7、影响细胞内信号传导;8、对HSCs的复合性干预作用。 虎金丸是临床应用有效的经验方,该方由虎杖、郁金、泽泻、三七、山楂、灵芝组成,具有清热祛湿解毒、活血化瘀、扶正补虚的功效,多年的临床与实验研究表明,该方对肝纤维化具有很好的防治作用。为了进一步阐明虎金颗粒抗肝纤维化的有效物质基础及机理,本课题同步研究虎金颗粒及其有效组分大黄素对模型大鼠血清生化指标、肝纤指标、肝组织脂质过氧化指标、肝组织血管紧张素Ⅱ及其受体表达的影响,在此基础上研究大黄素对肝星状细胞增殖、细胞周期、胞内钙离子浓度、血管紧张素Ⅱ 1型受体及其胞内信号转导的影响,将研究工作引向深入。 方法: 1、体内实验