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肺失肃降的病理生理研究及其临床指导意义探讨

陆健  
【摘要】: 1选题思路和研究目的 新世纪,在中医药全面现代化的进程中,中医基础理论的研究明显滞后于临床和中药方面的研究,很大程度上影响了其对临床工作的指导作用和中医现代化的整体进程。 中医名词术语的不规范及概念的模糊性和内涵的不确定性是中医基础理论中较突出的问题。如何更好地运用现代的语言表述、逻辑思维以及现代科技手段去研究它们的内涵和认识这些术语的本质?并在此基础上促进中医基础理论的发展,更好地对中医临床发挥指导作用?这就是本课题立题的最初设想。以肺而言,肺气宣发与肃降一直以来都是中医藏象学研究的一个薄弱环节。导师结合多年的教学、科研及临床经验,带领我们从这一角度深入开展“肺气宣发与肃降的病理生理研究及其临床指导意义的探讨”工作。多年来,先后开展了“肺主皮毛的理论探讨”、“卫气的病理生理研究”、“肺与大肠相表里”、“魄门亦为五藏使”和“肺气宣发和肃降的病理生理研究”等。同时,反思前些年中医在抗击“非典”中的经验,更使我们确信,深入研究有关肺气的宣发肃降理论,对指导临床工作具有重要的现实意义。基于以上原因,本课题在项目前期工作的基础上,更集中、更深入研究肺失肃降的理论及其与急性肺损伤的相关性,阐明它们共同的病理基础;从《内经》藏象学有关肺气的理论认识急性肺损伤(ALI)的发病机理及其防治方法,并进一步提示运用中医基础理论与发掘历代治疗经验对防治急性呼吸道感染严重并发症、降低其死亡率与后遗症的临床意义。 2研究方法 2.1理论挖掘和文献整理 通过对有关肺主“肃降”理论的文献整理和分析,结合现代中医理论研究参考,明确肺主“肃降”的概念、内涵及功能特点,并结合临床实践的观察,阐明肺失肃降形成的病理机制;通过相关中西医学文献整理、对比和分析研究,认识肺失肃降与急性肺损伤的相关性,并从中医理论和经验出发,阐述祛痰逐水法防治急性肺损伤的立法依据及临床指导意义。 2.2实验研究方法 选用复制LPS诱导的ALI大鼠模型,观察实验动物的超微病理组织病理变化、血气分析、肺湿/干比值及血清炎症因子TNF-α和抗炎因子IL-4以及肺泡灌洗液中PMN细胞分类计数等,探讨仲景祛痰逐水方药对ALI的影响。 2.2.1实验性急性肺损伤大鼠模型的建立 内毒素是革兰氏阴性细菌细胞壁的脂多糖成份,通过静脉注入或气管内吸入内毒素可以很好地模拟感染后的ALI。我们要研究的是急性上呼吸道感染后并发的ALI,发病过程和病理变化都与之较符合,因此我们选用大肠杆菌脂多糖诱导的ALI模型。按照文献方法,用尾静脉注射大肠杆菌脂多糖(LPS)复制大鼠急性肺损伤模型,致伤后,模型组大鼠动脉血氧分压(PaO_2)呈下降趋势;病理观察肺脏体积明显增大,表面可见大小不等的暗红色斑片状病灶;光镜下观察,肺组织内有大量炎细胞浸润,可见肺间质及肺泡水肿,肺出血明显,造模成功。 2.2.2检测指标的确定及检测方法 ①一般状况观察:包括各组大鼠实验处置前后的外观、活动、进食、饮水、大小便、毛色、呼吸的频率和幅度、呼吸道分泌物、体重等。 ②血气分析:动物麻醉后,即刻腹主动脉采血,用全自动血气分析仪检测。 ③肺组织湿/干比:处死动物后取右肺上叶准确称取湿重,干燥24h后,再称取干重,计算肺湿干/比。 ④肺组织病理学变化观察:肺组织石蜡包埋切片,HE染色,用于光镜下观察。 ⑤肺组织超微结构变化观察:戊二醛、锇酸双固定,透射电镜观察肺组织超微结构变化。 ⑥肺泡灌洗液PMN计数:肺泡灌洗液采用甲紫染色计数白细胞总数,姬姆萨—瑞氏染色计数细胞分类。 ⑦大鼠血清中肿瘤坏死因子α(TNF-α)的测定:用放射免疫分析法(RIA)测定大鼠血清肿瘤坏死因子α。 ⑧大鼠血清白细胞介素4(IL-4)的测定:用放射免疫分析法(RIA)测定大鼠血清白细胞介素4。 3研究结果 3.1理论提示: 通过文献整理,在对肺主“肃降”的内涵及肺失“肃降”的临床表现进行了分析、讨论后,关于肺失肃降,我们有了以下认识: ①.肺失肃降是阻塞性、限制性肺系疾病(如哮喘、SARS、肺炎、急性肺损伤等)发生的病理基础。这是因为生理情况下,肺主肃降是肺气活动有效性的根本特征,也是肺一切生理活动的基础。 ②.结合文献资料与临床观察,急性肺损伤表现的症状、体征与中医肺失肃降的证候基本符合。由此初步认为,急性肺损伤的病理改变与肺失肃降相关。虽然脏腑病机中形成肺失肃降的途径很广,既有慢性肺、脾、肾虚损,也有急性的外感实邪传里,但显然后者与急性肺损伤更为相符。 ③.从中医病机分析,“痰”是肺失肃降的关键,在病变过程中起着极重要作用。痰既是呼吸系统疾病的最一般、最基本和最重要的病理产物,又是影响肺气功能活动重要的继发性病因。故无论因病生痰,还是因痰致病,痰是原始病因与继发性病理产物的复合体,是威胁肺气活动的重要病邪。所以,从中医视角观察,急性肺损伤的肺实变、玻璃样变等病理改变及其进一步发展形成的急性呼吸窘迫综合征与“痰”的关系最密切。急性肺损伤时因过度炎症反应产生的渗出物、水肿液等停聚于肺组织间隙,就形成了中医的“痰”。因此,我们认为肺失肃降是ALI发生的病理基础,痰实结聚胸膈是ALI的病机关键。 ④.重温《伤寒论》中外感寒邪,化热入里之痰热结胸,以及寒实结胸、水结胸等辨证论治理论及其经典方药,启发我们认识到除痰利肺气是中医救治ALI的关键,这是中医药治疗呼吸道阻塞的窘迫证候的特色和优势;同时,在历史积累的宝贵经验和方法中,挖掘出祛痰逐水法用于治疗ALI。 3.2实验研究结果 实验结果显示: ①.造模后大鼠明显表现毛色无光泽,竖毛、易惊、进食减少;大便干,灌服中药后大便稀,便次增多;呼吸在注射脂多糖后半小时加快,呼吸道有少量粉红色分泌物从鼻中流出。但在造模第二天后,造模组及各中药干预组大鼠呼吸频率减慢。 ②.血气分析模型组大鼠动脉血氧分压(PaO_2)与中药干预组及空白对照组比较明显降低(P<0.01),空白对照组和各中药干预组氧分压间无显著差异,均在正常范围。 ③.肺组织湿/干比值(w/d)肺组织湿/干比造模后明显升高,模型组高于各中药干预组及空白对照组,模型组、中药干预组及空白对照组间比较有显著性差异(P<0.05)。 ④.各组大鼠肺组织病理学改变,模型组大鼠肺间质毛细血管扩张充血明显,间质大量炎细胞浸润,部分肺泡内充盈渗出物,透明膜形成;中药干预各组大鼠肺组织病理改变程度较模型组轻。空白对照组光镜下肺泡内无渗出,间质有少量炎细胞浸润,无间质毛细血管扩张充血和增宽。 ⑤.超微病理改变:透射电镜下,模型组肺泡Ⅰ型细胞肿胀,并有核破裂,肺泡Ⅱ型细胞板层小体空泡改变,细胞肿胀。同时基底膜明显增厚、毛细血管壁变薄并扩张充血明显。中药干预各组电镜下肺泡细胞改变不显著,但基底膜仍增厚并见毛细血管充血。空白对照组则肺泡细胞、基底膜及毛细血管均未见异常改变。 ⑥.大鼠肺泡灌洗液(BALF)白细胞计数及多形核白细胞(PMN)分类计数白细胞计数中药干预组明显低于模型组,P<0.05,有显著性差异;中药干预组与空白组比较,P>0.05,无显著性差异;模型组高于空白组,P<0.05,有显著性差异。PMN分类计数结果显示:各组间比较,模型组明显高于各组,P<0.05,有显著性差异。 ⑦.大鼠血清中肿瘤坏死因子(TNF),模型组中明显升高,模型组高于中药干预组及空白对照组,并中药干预组高于空白对照组,有显著性差异(P<0.05)。 ⑧.大鼠血清中血清白介素4(IL-4),模型组中明显升高,模型组高于中药干预组及空白对照组,并中药干预组高于空白对照组,有显著性差异(P<0.05)。 4结论 ①.通过文献整理、临床观察及实验模拟,我们认为急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征与中医肺失肃降的密切相关性。肺失肃降是ALI发生的病理基础,痰实结聚胸膈是ALI形成的关键环节。 ②.祛痰逐水法方药,对急性肺损伤组织有保护作用,能使急性肺损伤组织病理损害程度减轻、组织水肿缓解等。祛痰逐水法方药能明显减少促炎因子—肿瘤坏死因子,并使肺组织中炎细胞的聚集减轻,也说明祛痰逐水方药能通过减少促炎因子肿瘤坏死因子和减少PMN在肺组织中的聚集,从而减轻病情,保护肺组织。同时,祛痰逐水方药既能抑制过度炎症反应,也能预防抗炎反应过度,所以其作用机制还可能是调节促炎—抗炎间的平衡。而究竟对抗炎因子作用为主还是以对炎症因子作用为主,本实验未能涉及。但未来关于中医药对急性肺损伤的作用可从此方面入手。 ③.临床治疗如肺气肿、慢性肺心病、大叶性肺炎及急性肺损伤的肺实变等阻塞性、限制性肺系疾病,不仅可用肃肺降气的方法,更可把治痰作为重要的治疗思路和治疗途径。临床上对于各类病因引起的上呼吸道感染的严重并发症,以肺失肃降为主要病理表现者,如急性肺损伤,更可结合病情,在急性期,根据中医辨证论治,把握时机,果断攻邪,及时适度用祛痰逐水、破结、通导大便等攻逐方法,使痰饮邪气从下而出,并上逆肺气得降。这也是维护肺气的重要方法,体现了自张仲景以来,中医治疗呼吸系统疾病的基本经验。 ④.中西医学是两个不同的医学体系,中医藏象学中的“肺”,不能简单等同于现代医学中的肺,因此临床中中医治疗肺系疾病,也必定以整体观和辨证论治为出发点,辨清外感与内伤,分清虚实、寒热,而非简单的只针对细菌、病毒,一味地用清热解毒药来抗炎、抗病毒。 5创新性 ①.理论上系统阐述肺失肃降的概念和病机,突出强调痰饮是肺失肃降的病理关键,为祛痰逐水法治疗在临床中的应用(如治疗急性肺损伤)提供理论依据; ②.论证了肺失肃降与ALI/ARDS的相关性,为从动物实验研究肺失肃降的病机开阔了思路,也为运用中医药历史上积累的宝贵经验,防治ALI/ARDS寻找到切入点。 ③.首次从峻下和温下两种祛痰逐水法,从免疫组化、病理组织形态和超微结构,探讨中医药对ALI/ARDS的治疗作用和机制,为指导中医药参与治疗肺系危急重症做好基础研究,更好地发挥中医药的特色与优势。


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