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健脾化痰活血法治疗脂肪肝的临床与实验研究

洪淑英  
【摘要】: 本课题根据导师张惠臣教授的临床经验,认为脂肪肝的病机理,主要由于脾虚、湿停、气滞、血瘀,且互为因果,相互影响。故提出健脾化痰活血法治疗脂肪肝,并由此组方,构建以柴芍二陈汤加味为主的基本方:茯苓、半夏、陈皮、柴胡、白芍、泽泻、黄精、丹皮、红花、丹参、山楂、何首乌,作为脂肪肝的治疗用药,选用香砂六君子汤为对照药,开展了严密设计的随机对照(单盲)临床研究。为进一步探讨其治疗作用机制,我们采用高脂饮食复制了高脂血症性脂肪肝动物模型,同时施加药物干预,开展了系列实验研究。同时通过古今文献研究,临床研究,动物实验研究等方面进行配伍研究,从方剂学的角度,阐明健脾化痰活血法配伍治疗脂肪肝的合理性及配伍之间的关系,为临床和进一步的研究提供有指导性价值的组方配伍法则。 第一部分文献研究 脂肪肝(Fatty Liver)是肝细胞发生脂肪变性的一种脂类代谢紊乱性的疾病,当肝细胞内脂质超过肝湿重的5%即为脂肪肝。脂肪肝中医辨证多属“积聚”、“胁痛”等病范畴。我国脂肪肝的发病率,已由20世纪80年代的10%左右,增加到了20世纪90年代的15%,特别是最近10年里,脂肪肝呈现明显的增多,而造成肝纤维化的发病率则高达25%,且1.5~8%的患者可能发展为肝硬化。所以对其进行深入的研究,寻求有效的治疗方法,提高治疗效果,无疑具有重大的社会意义。 古今文献研究表明,脂肪肝病因病机多因肝郁气滞、饮食伤脾、脾虚湿停,并由气滞湿停导致瘀血留滞,终成瘀血、气滞、停湿相兼为患。而祖国医学对本病的治疗,多用健脾、化痰、活血等法治疗,往往能取得良好的效果。 第二部分健脾化痰活血治疗脂肪肝的临床研究 1研究方法 在确立严格的诊断标准、排除标准、纳入标准和疗效评定标准的基础上,采用随机、均衡、对照的原则,将74例合格受试对象分为治疗组健脾化痰活血法加饮食控制38例,对照组健脾化痰祛瘀法加饮食控制36例,用单盲法进行治疗前后和组间疗效观察,疗程均为三个月,观察比较患者在治疗前后临床症状、血脂、肝脏B型超声影像学、肝功能等方面的变化。 2研究结果 2.1病患体重变化 治疗组和对照组的体重治疗前后都有所减轻(P<0.05,P<0.01),说明两法均有一定的减轻体重的作用。健脾化痰活血法降低体重的差值明显比对照组大,但差别无统计学显著性意义(P>0.05)。 2.2两组之间疗效的比较 2.2.1临床症状改善情况 治疗组38例,治疗后临床症状改善的有效率平均92.32%;对照组36例,治疗后临床症状改善的有效率平均61.22%,治疗组临床症状的改善明显优于对照组。 治疗组38例,显效18例、有效12例、无效8例,显效率47.35%,总有效率78.95%;对照组36例,显效2例、有效17例、无效17例,显效率5.56%,总有效率52.78%。两组间总有效率比较有显著性差异(P<0.05);治疗组明显高于对照组。 2.2.2两组患者血清检查的变化 治疗组血清中GOT、GPT、T-C、T-G,治疗前后均值改变较大(P<0.01)其差异有统计学极显著性意义。而对照组血清中的GOT、GPT、T-C、T-G治疗前后均数的改变较小,其差异统计学显著性意义较低(P<0.05)。治疗组的疗效明显的优于对照组。 2.2.3两组之间B超肝脂程度的变化 治疗前两组中B超的轻、中、重无明显差异;治疗后治疗组B超的轻、中、重均明显改善,而对照组复查虽有所进步,但明显差于治疗组。 2.4、药物安全性测定及副作用 在整个治疗过程中两组患者血、尿、大便常规检查,结果均正常。治疗组除少数病例(3例患者)于服药初期出现食欲减退、上腹部不适、睡眠欠佳,2例出现便溏现象,但程度均轻微,且都于服药一周后自行缓解,并无其它副作用。对照组除4例于服药初期出现口干、睡眠欠佳,程度轻微,并未见其它副作用。 3研究结论 健脾化痰活血法加饮食控制对脂肪肝具有明显降低血清GOT、GPT、血脂T-C、T-G的作用。其中治疗组GOT、GPT的均值由治疗前的52.24±9.94U/L、66.37±18.29U/L下降为37.18±6.69U/L、42.39±8.85U/L。T-C、T-G均数由治疗前248.92±20.72mg/dl、257.66±39.33mg/dl的高值降低到治疗后198.87±12.74mg/dl、158.58±20.51mg/dl的低值,治疗前后差别均具有统计学显著性意义(P<0.01)。对照组GOT、GPT的均值由治疗前的51.28±14.40U/L、64.31±14.59U/L下降为48.61±11.70U/L、61.39±13.16U/L。T-C、T-G均数由治疗前259.06±24.50mg/dl、245.47±68.04mg/dl降低到治疗后242.39±31.56mg/dl、224.50±43.90mg/dl,治疗前后虽有差异但较小(P>0.01,P<0.05。通过两组之间治疗前后的GOT、GPT、T-C、T-G下降幅度比较,治疗组明显大于对照组(P<0.01)。再通过两组之间临床疗效比较,治疗组总有效率78.95%、显效率47.35%。对照组总有效率52.78%、显效率5.56%。两组之间的总有效率有统计学上差异(P<0.05),两组之间显效率差异更有统计学极显著性意义(P<0.01),治疗组明显优于对照组。因此健脾化痰活血法对降低脂肪肝患者血清GOT、GPT、血脂T-C、T-G,改善肝脂程度B超声像图变化上均明显优于对照组。 第三部分健脾化痰活血法治疗脂肪肝的实验研究 1研究方法 健康雄性SD大鼠60只,随机分为4组。即(1)正常对照组(简称正常组):灌服生理盐水;(2)模型对照组(简称模型组):灌服生理盐水;(3)阳性药对照组(简称对照组):阿托伐他汀10mg/kg灌胃,每天1次。(4)试验药物组:灌服健脾化痰活血法中药(柴芍二陈加味方)。除正常对照组外,其余各组均以脂肪乳剂2ml灌胃,每天1次。同时,各治疗组灌服阳性对照药或治疗药,正常组、模型组灌服等量生理盐水。连续灌胃1周。 2检测指标 (1)血清指标:TC,TG,ALT、AST,HDL-C和LDL-C。 (2)病理指标:常规石腊包埋,切片,HE染色,观察肝组织病理变化,冰冻切片苏丹Ⅳ染色察肝组织脂肪变性情况。 3研究结果 3.1血脂变化情况 各造模组脂肪乳剂2ml灌胃1周后,血清TC和LDL-C含量即有明显升高,与正常组相比差别具有统计学显著性意义(P<0.05),提示成功建立高脂血症大鼠模型。给予各实验组不同的处理措施1周后,对照组和试验组血清TC和LDI-C含量明显低于模型组,其差别具有统计学极显著意义(P<0.01),说明阳性药阿托伐他汀和中药均具有显著的抵抗脂肪乳剂诱发高TC和LDL-C血症的作用。而且与同时期的正常组相比,其差别无统计学显著性意义(P>0.05),提示两组的TC和LDL-C均值已恢复至正常水平)。给药前各组间血清TG含量的差别无统计学意义,但是给药1周后对照组和试验组平均TG含量却低于正常组,其差别具有统计学显著性意义(P<0.05)。给药前后各组间血清HDL-C含量的差别均无统计学显著性意义(P>0.05)。 正常组各指标在两周中的差别无统计学显著性意义(P>0.05)。模型组各指标在两周中的差别无统计学显著性意义(P>0.05)。对照组给药后的平均HDL-C含量比给药前升高,差别有统计学极显著性意义(P<0.01)。试验组给药后的TC和LDL-C平均含量比给药前明显降低,HDL-C含量比给药前升高,差别有统计学显著性意义(P<0.05,P<0.01和P<0.01)。 3.2动脉粥样硬化指数(AI) 给予不同处理措施前,模型组、阳性组和试验药组AI显著高于正常组,差别有统计学显著性意义(P<0.05、P<0.01和P<0.01),而模型组、阳性对照组和试验药组间差异无统计学显著性意义(P>0.05)。给予不同处理措施1周后,正常组、阳性对照组和试验药组显著低于模型对照组,差别有统计学显著性意义(P<0.01、P<0.05和P<0.01),正常组、阳性药对照组和试验药组间差异无统计学显著性意义(P>0.05)。正常组和模型组在处理前后AI差别无统计学显著性意义(P>0.05)。阳性药对照组和试验药组AI显著低于处理前,阳性对照组降低5%-64%,差别有统计学显著性意义(P<0.05);试验药组降低43%-70%,差别有统计学极显著性意义(P<0.01)。提示中药和阳性药阿托伐他汀均具有降低AI的作用,与阿托伐他汀相比中药的作用可能更优。 3.3体重变化情况 实验过程中动物无死亡,身体状况良好,皮毛洁白光亮,摄食饮水及日常活动无异常,无腹泻,体重增加,变化趋势一致,组间差异无统计学显著性意义(P>0.05)。 3.4肝功能的变化 正常对照组各指标在两周中差别无统计学显著性意义(P>0.05)。模型对照组各指标在两周中差别有统计学显著性意义(P<0.05),表明肝功能继续损害。阳性对照组给药后的的平均ALT含量较给药前降低(P<0.05),差别有统计学显著性意义,AST平均含量较给药前无明显降低(P>0.05)。试验药组给药后的ALT和AST平均含量较给药前有明显降低(P<0.05,P<0.01)。试验药组与阳性对照组给药后ALT平均含量比较无明显差别(P>0.05),AST平均含量差别明显,有统计学显著性意义(P<0.05)。 3.5肝匀浆含脂质情况 正常组各指标在两周中差别无统计学显著性意义(P>0.05)。模型组各指标在两周中差别有统计学显著性意义(P<0.05)。对照给药后的的TG平均含量较前无明显降低,无统计学显著性意义(P>0.05),TC平均含量较给药前降低(P<0.05),差别有统计学显著性意义,试验组给药后的TG和TC平均含量较给药前有明显降低(P<0.01,P<0.05)。试验组与对照组给药后TG平均含量比较有统计学极显著性意义(P<0.01),TC平均含量无统计学显著性意义(P>0.05)。 3.6肝脏病理检测结果 正常对照组大鼠肝脏在仅见个别肝细胞中有少量细少脂滴散在分布于细胞核周围,肝窦清晰可见,肝索排列整齐。模型对照组大鼠肝脏出现中到重度弥漫性肝细胞脂肪变性,苏丹Ⅳ染色中肝细胞浆内出现弥漫性大小不等的橘红色脂滴,严重的融合为大脂滴,将细胞核挤向一边,形似脂肪细胞。脂变以肝小叶周边带和中间带最为严重,部分动物出现肝细胞点状坏死及炎细胞浸润。对照组脂变肝细胞数目较模型组减少,胞浆内脂滴减少,可见脂滴散布于肝小叶周边的细胞内,肝细胞点状坏死和炎性细胞,但较模型组轻。治疗组脂变肝细胞数目明显减少,胞浆内脂滴减少或消失,仅有一些细小脂滴散布于肝小叶周边的细胞内,胞浆丰富,肝索排列整齐,偶见极少量炎细胞坏死或浸润。 4研究结论 本论文从抑制外源性胆固醇的吸收、抑制内源性胆固醇的生成、保护肝功能、促进胆固醇从肝脏中转运几个方面进行了组方作用及其机制的研究。健脾化痰活血法方药可明显降低肝脏转氨酶的升高的作用,而阻止脂肪从肠内吸收的作用不明显。由于脂类代谢的复杂性,故可认为本法及其方药具有促进脂类从肝脏转运的作用,同时具有明显的保护肝功能的作用,其作用并非简单相加,而是一种协同,从而印证了组方配伍之妙。 健脾活血化痰法治疗脂肪肝的作用机制可能是通过有效降低脂肪肝大鼠血脂TC及LDL的含量,从而减少肝脏对游离脂肪酸的吸收;有效清除肝脏内堆积的甘油三脂,使人体内脂质代谢恢复正常,从而减少游离脂肪酸对肝脏的细胞毒性作用改善肝脏血供,减少肝脏脂质过氧化,发挥降脂保肝的作用。。


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