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肠激安胶囊制剂学及干预腹泻型肠易激综合征机理研究

唐洪梅  
【摘要】: 肠易激综合征(irritable bowel syndrome,IBS)是一种常见的慢性非器质性肠功能紊乱性疾病,以反复发作的腹痛、腹泻、便秘或腹泻与便秘交替出现为主要症状,缺乏病理形态学改变及生化学指标异常改变依据,因此将该病归入功能性肠病(functional bowel disease,FBD)的范畴,以往IBS被认为是由于肠功能紊乱和痛感异常所引起,但近年来许多研究显示IBS与内脏的高敏感性有关,一般认为该病是一种具个体差异性的多病因、异质性疾病。 IBS是消化道常见的功能性疾病,约占胃肠道疾病的30%~50%,临床以腹泻型IBS为常见,患者常因此就诊。近年来,国内外大量文献报道心理因素与该病的发病密切相关,患者常伴有焦虑、忧郁等精神和心理异常,这可能涉及到中枢神经系统对肠神经系统的调整失常,胃肠激素的变化以及局部神经、肌肉各种受体的改变,脑—肠轴的存在等多种因素。目前西医治疗IBS主要以止痛剂、止泻剂、止痉剂、5-HT_3受体拮抗剂等药物(如易蒙停,阿托品等)对症治疗,再配以调整肠道菌群和植物神经功能紊乱或肠道黏膜保护剂的药物(如谷维素、丽珠肠乐、培菲康、思密达等),这些药物对症状的缓解有效,但远期疗效尚不理想,且毒副作用难以接受。 中医在治疗胃肠疾病方面积累了几千年的丰富经验和大量有效方剂,因此,中医药治疗IBS方面有其优势,疗效肯定,副作用小,越来越受到国内外市场重视。祖国医学认为,肝主疏泄,调畅气机,而机体情绪的变化与气血的运行密切相关,研究表明,肝主疏泄的功能在机体心理应激中起着决定性的作用,肝是机体调节心理应激反应的核心。动物实验表明,调肝方药对束缚应激所引起的神经内分泌免疫功能紊乱具有一定的调节作用。腹泻的发生在中医学中则主要是脾失健运,水湿不化的结果,因此,肝脾两脏功能失调在腹泻型肠易激综合征发病过程中的重要作用是肯定的,从肝脾两脏对腹泻型肠易激综合征加以治疗,疗效也是肯定的。临床常用的治疗方剂及治疗方法有三白散、补脾益肠丸、益母草煎剂、健脾调气汤、针刺疗法、艾灸疗法、保留灌肠、穴位注射、耳穴贴压、按摩等,中医中药已经在IBS方面进行了有效的尝试,在治疗方面积累了丰富的经验。 医院制剂由于其可靠的临床背景,历来是中药新药开发的摇篮,许多著名的新药如复方丹参滴丸、通络生骨胶囊等都出自医院制剂。肠炎灵片作为医院制剂在广州中医药大学第一附属医院临床使用十多年,主要用于治疗腹泻型IBS、慢性结肠炎、腹痛腹泻等症,临床疗效满意。但由于基础研究工作缺乏,制剂工艺落后、质量标准不完善,未能进行有效开发。 肠激安胶囊由我院传统制剂肠炎灵片经改良研制而成,具有健脾疏肝,清热祛湿、涩肠止泻的功效,组方以四君子汤合痛泻要方加味组成,以党参、白术、茯苓健脾渗湿为君药,防风、延胡索、木香、陈皮、白芍疏肝理气醒脾为臣药,佐以黄连、火炭母、救必应、石榴皮清利湿热,邪去则土安,甘草和中佐白芍以柔肝缓急,全方具健脾疏肝、清利湿热、涩肠止泻之效。预实验提示,其挥发油可能通过抑制组织胺的兴奋性而发挥作用;对新斯的明引起的肠推进亢进具有拮抗作用,以及拮抗小鼠的痉挛疼痛反应,较好地解释了该制剂在临床上明显缓解患者腹泻、腹痛的功效,临床及动物实验结果更显示了新药开发的可行性。 要研制安全有效、稳定可控的新制剂,成熟先进的提取分离技术不可或缺。超临界二氧化碳萃取技术(SFE-CO_2)是目前最先进的物理萃取技术,可以广泛应用于中草药领域,并具有萃取效率高、生产周期短、有效成分不破坏、不残留有机溶剂、工艺简便、节约劳动力、减少三废污染等优越性,特别适用于含挥发性成分中药材的提取。 腹泻型IBS目前尚无公认的动物模型。直肠注射醋酸造模的方法属于外周致敏IBS动物模型,是基于重复的伤害性刺激或者持续的伤害性刺激都可以导致疼痛的高敏感性。临床研究也发现IBS患者在其患病前往往有急性胃肠道感染的病史,炎症性肠病患者在缓解期产生肠易激的症状。选择大鼠新生期的刺激是由于新生期的大鼠神经系统处于发育期,比较脆弱和敏感,易受造型变化的影响。表现在:①缺乏有效的背角神经元下行抑制系统;②新生脊髓比成年后更易兴奋。如果在这一时期,动物经受持续有害刺激可以引起神经痛觉传导通路的长时期的过敏,在成年后,尽管当初的有害刺激早已消除,肠道始终处于过敏状态。从这一点看乳鼠的新生期肠道内的慢性炎症刺激,可以在成年后引起慢性内脏敏感性增高,是一个较符合IBS的基本特征的模型,值得进一步尝试。 目前国内外对IBS的研究多集中在临床阶段,以患者为研究对象,个体差异大,缺乏对照和可比性,基于动物实验的基础研究较少。本课题从大鼠肠道敏感性、5-HT、肥大细胞、肥大细胞的脱颗粒状态等角度系统探讨肠激安胶囊的作用机理,较详细地阐述肠激安胶囊的作用途径和机理。 我国治疗肠道疾病的中药制剂有丸、散、片、胶囊、口服液等,大多依据传统工艺水提、醇提、水蒸气蒸馏提取挥发油,加热蒸发浓缩、热风循环干燥等,热敏性有效成分损失较多,批间差异大,质量和疗效不稳定,且绝大多数有效的方剂依然停留在医院制剂或个体给药的汤剂阶段,并未进行有效开发或形成产业化。采用现代制药技术,以新剂型、新工艺和稳定可控的质量标准对传统中药进行开发和改良,是中药现代化的必然趋势。 本项目采用SFE-CO_2技术提取分离复方中药的有效成分,以药理药效实验为评价指标,将疗效确切的医院制剂按照中药新药的技术要求进行研究和评价,并采用气相色谱—质谱(GC-MS)指纹图谱、高效液相色谱(HPLC),薄层色谱(TLC)等多种检测方法跟踪和控制工艺参数,以安全有效、稳定可控的研究原则对肠激安胶囊进行临床前开发,对提高药物的稳定性,减少服用量和降低毒副作用,探讨肠激安胶囊的作用机理具有重要意义。 随着现代生活节奏的加快和生活方式及饮食结构的改变,IBS发病率有逐年上升的趋势,而至今为止未见同类中成药上市使用。肠激安胶囊根据腹泻型肠易激综合征的不同临床表现,结合中医病因病机,从肝脾两脏对腹泻型肠易激综合征加以综合治疗,组方合理,临床基础扎实,国内外市场前景广阔,具有良好的应用价值和开发前景。 ○、肠激安胶囊生产工艺研究 1.肠激安胶囊药材来源及检验 目的:对肠激安胶囊原料药材进行来源和质量检验。方法:采用性状鉴别,粉末显微鉴别、TLC鉴别,浸出物、总灰分、水分、酸不溶性灰分、农药残留测定,HPLC测定目标成分含量。结果:各药材性状,鉴别,检查、含量测定等均符合要求。结论:按照《中国药典》2005年版有关规定检查,本批所有原料药材质量符合规定,可以进行后续研究。 2.超临界萃取工艺技术条件的优化 目的:优化白术、防风、木香、陈皮超临界萃取工艺的技术条件。方法:根据SFE-CO_2提取的影响因素,选定萃取压力、萃取温度、萃取时间3个因素,每个因素取3个水平,采用L_9(3~4)正交表优化提取工艺条件,并将优化条件进行2次重复性实验,即:取处方量白术、防风、木香、陈皮粗粉共308g,置1000ml的超临界二氧化碳萃取装置中,调节萃取温度45℃,萃取压力25MPa,解析压力6MPa,解析温度45℃,CO_2流量为21.7L/h,萃取3h。得萃取物1和萃取物2,分别称定萃取物的量和测定木香烃内酯、去氢木香内酯总量,计算木香烃内酯、去氢木香内酯的提取率。结果:从极差分析及方差分析结果认为:影响萃取物得量及木香烃内酯、去氢木香内酯总量的因素按影响大小排列为A(萃取压力)、C(萃取时间)、B(萃取温度),其中A和C对萃取物的量及木香烃内酯、去氢木香内酯总量的影响有统计学意义,为主要因素。处方中的木香、白术、防风、陈皮的超临界二氧化碳萃取物平均得率为3.72%,木香烃内酯、去氢木香内酯总量为995mg,与投料药材相比,该工艺木香烃内酯、去氢木香内酯的提取率为95.5%。结论:依据正交试验结果,SFE-CO_2技术条件最佳组合为A3B1C3,即:萃取压力26MPa,萃取时间3h,萃取温度45℃,两次重复实验结果基本相同,说明临界二氧化碳萃取工艺稳定、重复可行。 3.水提工艺技术条件的优化 目的:选取最优化的水提工艺技术条件。方法:根据设计的工艺路线,白术、防风、木香、陈皮超临界二氧化碳萃取后的残渣连同党参、火炭母、白芍、石榴皮、救必应、甘草、茯苓采用水提方式。选取加水量,提取时间,提取次数3个因素,每个因素取3个水平,选用L_9(3~4)正交表进行试验,以总固物重量、芍药苷的含量为指标,考察工艺的最佳参数,并将优化条件进行2次重复性实验。结果:极差分析及方差分析结果认为:影响总固物得量和芍药苷含量的因素按影响大小排列均为C(提取次数)、A(水用量)、B(提取时间),其中C与A对总固物得量及芍药苷总量的影响均有统计学意义,为主要因素。处方中白芍等药材的水提物总固形物量平均为138g,芍药苷总量为2121mg,与投料药材相比,该工艺芍药苷的提取率为88%。结论:依据正交试验结果,水提工艺的最佳组合为A3B1C3,由于因素B(提取时间)对总固物得量和芍药苷含量影响均较小,考虑到实验室小试和大批量生产的差异及提取完全,综合能源和时间因素,故在B因素的三个水平中选择B2:即加8倍水,提取3次,每次1小时。两次重复实验结果基本相同,说明工艺稳定、重复可行。 4.干燥工艺选择及优化 目的:以芍药苷为指标成分,对白芍等水提清膏进行喷雾干燥、真空干燥和常压干燥工艺的筛选及干燥条件的优化。方法:对三种干燥工艺下得到的干燥物进行重量计算和芍药苷含量测定,计算芍药苷总转移率,选择此条件进行重复实验,确定干燥方式。以干燥条件对药液可喷性、粘壁现象、干燥时间为影响因素,计算芍药苷的干燥工艺保留率和总转移率,确定干燥参数。结果:实验结果显示,对于常压干燥及真空干燥,长时间的加热使指标成分芍药苷损失严重;喷雾干燥方法工艺可行,干燥时间短,产物干爽,指标成分芍药苷损失较少,与其它干燥工艺比较,是生产上可行的干燥方式。重复实验结果显示,喷干粉量为367g,与喷雾干燥前清膏相比,该工艺芍药苷的保留率为79.5%,与投料药材相比,该工艺芍药苷的总转移率为70.0%。两次重复实验结果基本相同,说明工艺稳定、重复可行。因此,本工艺干燥方式选择喷雾干燥。选择干燥参数结果为:入口风温度180℃、出口风温度100℃,抽气参数为95%,泵参数为25%。重复性实验结果表明:水提清膏的喷干粉得量为366g,芍药苷量为1609mg,与喷雾前清膏相比,该工艺芍药苷的转移率为75.82%,与投料药材相比,该工艺芍药苷的总转移率为66.08%。两次重复实验结果基本相同,说明工艺稳定、重复性良好。结论:干燥工艺选择喷雾干燥,筛选出的干燥参数稳定可行。 5.制备颗粒工艺参数优化 目的:优化制备颗粒的工艺参数。方法:取处方量的干膏粉,加入延胡索、黄连细粉及超临界萃取物,混匀,选择不同参数在干压制粒机上进行干压制粒,制成20~40目的颗粒,并对颗粒性状进行观察比较。结果:颗粒的硬度、细粉的比例与干压制粒机的进料速度、压辊转速和制粒速度均密切相关。结论:最优干压制粒参数为:进料速度48rpm,压辊转速30rpm,制粒速度30rpm。 二、肠激安胶囊质量标准制定 1、TLC鉴别 目的:建立肠激安胶囊中延胡索、黄连、救必应、石榴皮、火炭母、白术的薄层鉴别方法。方法:取肠激安胶囊内容物,经有机溶剂提取,过滤,浓缩,定容,制成供试品溶液。另分别精密取对照品,加有机溶剂溶解,定容,制成对照品溶液。以不含目标物质的处方,按制剂工艺及供试品溶液制备方法,制成阴性样品溶液。三者分别点于同一硅胶G薄层板上,展开剂展开,在紫外或可见光下检视对应的薄层斑点。结果:供试品色谱中,在与对照药材色谱相应的位置上,显相同颜色的薄层斑点,阴性对照无干扰。结论:延胡索、黄连、救必应、石榴皮、火炭母、白术的薄层鉴别方法稳定可行,可以作为肠激安胶囊定性鉴别方法。 2、砷盐、重金属、水分、崩解时限、微生物限度检查 目的:检查三批肠激安胶囊中砷盐、重金属、水分、崩解时限、微生物限度是否符合规定。方法:依据《中国药典》2005版一部检测方法。结果:砷盐含量低于2ppm,重金属含量低于10ppm,水分6.73%,崩解时限4.5min,未检出大肠埃希菌,细菌数、霉菌、酵母菌数、大肠菌群均<10个/g。结论:砷盐、重金属、水分、崩解时限均符合《中国药典》2005版一部规定,微生物限度检查结果符合口服给药制剂微生物限度标准。 3、特征成分含量测定 目的:测定白芍所含特征性成分芍药苷,木香所含特征成分木香烃内酯、去氢木香内酯的含量,制定合理的含量限度。方法:高效液相色谱法(HPLC)。色谱柱:Phenomenex luna C18柱(250mm×4.60mm,5μm);乙腈—水为流动相梯度洗脱;流速:0.8mL·min~(-1);柱温:30℃;检测波长为230nm;进样量:10μL。理论板数按芍药苷峰计算不低于2000,按木香烃内酯、去氢木香内酯峰计算均不低于3000。结果:芍药苷在0.1516~3.032ug,木香烃内酯在0.1116~2.232ug,去氢木香内酯0.1014~2.028ug范围内线性关系良好,相关系数r=0.9999;精密度试验、稳定性试验、重复性、回收率试验结果:三种特征成分峰面积积分值RSD均小于2%;芍药苷回收率100.90%,RSD=1.75%,木香烃内酯回收率101.12%,RSD=1.80%;去氢木香内酯回收率101.37%,RSD=1.22%。样品测定结果:芍药苷((?)±s)∶3.38±0.05mg,RSD(%)∶1.43,木香烃内酯((?)±s)∶1.66±0.03mg,RSD(%)∶1.82,去氢木香内酯((?)±s)∶1.87±0.02mg,RSD(%)∶1.05。结论:经考察,HPLC法同时测定三种特征成分的精密度,重复性,稳定性良好,可以作为制剂含量测定的方法。根据测定结果,并按药典最低含量限度,白芍含芍药苷(C23H28011)不得少于1.6%,按处方投料每粒含0.105g白芍药材,以40%的提取转移率计算,本品含量限度确定为:每粒含白芍以芍药苷(C23H28011)计,不得少于1.25mg;根据测定结果,按药典最低含量限度,木香按干燥品计算,含木香烃内酯、去氢木香内酯的总量不得少于1.8%,按处方投料每粒含0.042g木香药材,以40%的提取转移率计算,结果本品含量限度确定为:每粒含含木香烃内酯(C_(15)H_(20)O_2)和去氢木香内酯(C_(15)H_(18)O_2)的总量不得少于1.05mg。 4.肠激安胶囊超临界CO_2萃取物GC-MS指纹图谱 目的:建立肠激安胶囊超临界CO_2萃取物GC-MS指纹图谱,进一步控制制剂的内在质量,减少批间差异。方法:超临界CO_2萃取物,超声提取,用GC-MS法进行指纹图谱分析,结合计算机检索技术对分离的化合物进行结构鉴定,应用色谱峰面积归一化法计算各成分的相对百分含量。结果:肠激安胶囊超临界CO_2萃取物各组分均得到较好分离,共分离出13个成分,鉴定了10个化合物。结论:用GC-MS法建立肠激安胶囊超临界CO_2萃取物的指纹图谱方法可行。 三、肠激安胶囊主要药效学试验 目的:根据肠激安胶囊的功能主治,研究该药健脾疏肝、清热祛湿、涩肠止泻的作用。方法:止泻试验、小肠推进运动实验、抗炎试验、镇痛试验。结果:本制剂能延长小鼠排黑粪潜伏期,减少排黑粪数量,减慢小肠蠕动速度,具有一定的止泻作用;能降低毛细血管的通透性,具有一定的抗炎作用;能延长小鼠扭体发生潜伏期,减少扭体发生的次数,对化学因素引起的疼痛有较好的镇痛作用。结论:肠激安胶囊具有一定的止泻、抗炎及镇痛作用,为临床治疗腹泻型肠易激综合征(IBS),慢性结肠炎、腹痛腹泻等提供了药效学依据。 四、腹泻型IBS大鼠模型的建立及其内脏敏感性评估 目的:建立腹泻型IBS大鼠模型,观察模型大鼠排便次数、直结肠扩张阈值的变化以及致痉剂对模型大鼠离体肠管舒缩运动的影响。方法:取出生后第8d的大鼠,每天给予直肠内醋酸刺激,持续2周,复制内脏高敏感大鼠模型。新生大鼠分别于造模结束后第14天,15天,16天,观察4h内大鼠排便的粪点数。并在出生后第6周及第8周进行直肠扩张,评估其腹部收缩反射(AWR)阈值;测定致痉剂作用于模型大鼠离体肠管舒缩运动的升高幅度。结果:与正常组比较,模型组大鼠排便次数显著增多,粪点不成型。直肠扩张时,模型组大鼠腹部抬高和背部拱起的压力阈值较正常组显著降低;离体肠管在加入致痉剂后模型组升高值均明显大于正常组。结论:新生期肠道内的慢性炎症刺激,可以在成年后引起慢性腹泻及内脏敏感性增高,模型大鼠的离体小肠对致痉剂的反应性增高,符合IBS的基本特征,造模方法可行。 五、肠激安胶囊干预腹泻型IBS模型大鼠的机理研究 目的:研究肠激安胶囊对IBS模型大鼠的干预机理。方法:将新生SD大鼠随机分为正常组、模型组、肠激安高剂量组、中剂量组、低剂量组、补脾益肠丸组。正常组乳鼠每天直肠给予0.9%生理盐水,其余各组从出生后第8—21天,每天给予直肠内醋酸刺激,复制内脏高敏感大鼠模型,分别于造模结束后第14天,15天,16天,观察4h内大鼠排便的粪点数,并在出生后第6周及第8周进行直肠扩张,评估其腹部收缩反射(AWR)阈值;第8周后,分别灌胃给予生理盐水(正常组及模型组)、肠激安药液3.76g/kg体重、1.88g/kg体重、0.94g/kg体重、补脾益肠丸6.76g/kg体重,每日一次,共两周,给药后再次观察大鼠排便情况及评估其腹部收缩反射(AWR)阈值。用流式细胞仪测定大鼠血中T细胞亚群分布的百分率;光镜观察大鼠肠组织的5-HT免疫组化染色情况。光镜观察大鼠结肠组织中肥大细胞脱颗粒情况及肥大细胞计数;电镜观察MC细胞及其毗邻结构。结果:肠激安胶囊能显著减少腹泻大鼠排便次数,具有止泻作用;能升高IBS大鼠的肠道敏感压力阈值;腹泻型IBS模型动物的细胞免疫功能下降,中药干预两周后,能使大鼠血中CD_4~+的值逐渐升高,CD_8~+和CD_4~+/CD_8~+的比值逐渐恢复正常,改善机体的免疫功能;能明显降低IBS大鼠5-HT分泌明显增多的情况,通过改善因5-HT的异常升高而导致肠道动力异常和内脏感觉过敏从而改善腹泻症状。光镜观察结果显示:各组结肠粘膜表面未见溃疡或糜烂,腺体大小及形态正常;腺体粘液上皮细胞及杯状细胞形态未见异常;间质内少量炎细胞浸润,各组结肠组织无器质性病变,符合IBS临床病理表现,中药的干预对IBS引起的慢性腹泻肠粘膜轻度水肿及炎症反应有一定作用,模型组结肠粘膜固有层肥大细胞计数及脱颗粒现象较正常组明显增多,高剂量组粘膜固有层肥大细胞计数及脱颗粒现象较模型组明显减少,且与正常组无显著差异,提示高剂量的肠激安药液能减少肥大细胞数量,改善模型大鼠结肠组织中肥大细胞的脱颗粒情况,并使之恢复正常。中剂量组也能明显改善肥大细胞脱颗粒现象,显示了肥大细胞稳定剂的效果,在降低肠道敏感性方面起着重要作用,这一作用可能是肠激安治疗肠易激综合征的主要作用机理之一。电镜下观察到肥大细胞位于肠粘膜固有层中,胞浆中含有许多电子密度较高的颗粒;模型组肥大细胞部分有脱颗粒现象,空泡形成;各组均可见肥大细胞与神经纤维毗邻。因此,肠道激活状态的MC可能在IBS中所表现的以动力改变、感觉异常为特征的内脏高敏感性的病理生理过程中起到关键性作用。结论:肠激安胶囊干预腹泻型IBS的途径和作用机理为:①减少稀便次数;②升高肠道敏感性压力阈值;③改善大鼠机体的细胞免疫功能;④改善因5-HT的异常升高而导致肠道动力异常和内脏感觉过敏;⑤改善由IBS引起的慢性腹泻肠粘膜轻度水肿及炎症反应;⑥减少肥大细胞数量,改善结肠组织中肥大细胞的脱颗粒情况,具有肥大细胞稳定剂的作用。研究结果为进一步揭示IBS的发病机制和干预措施创立了必要的研究基础,显示了中药干预腹泻型IBS的多环节、多靶点的综合作用。 六、本课题的特点和创新性: 1.IBS发病率高、病程长,恢复慢,本研究将临床疗效确切的医院制剂进行开发,针对疾病特点,使传统方剂与现代制药技术相结合,采用先进的SFE-CO_2技术、喷雾干燥技术等,优化制备工艺,更好发挥药效,减少刺激性,并利用GC-MS、HPLC等现代分析技术严格控制其质量,建立挥发性成分指纹图谱,制剂工艺具有先进性及新颖性。 2.目前已建立的与IBS相关的动物模型多是根据体外单因素建立的符合IBS某一方面的病理生理机制的动物模型,而病证结合模型未见有报道。情志因素与IBS症状的发作和加重有关,且情志所伤多引起肝郁。本实验选用的模型虽然是由化学炎症刺激引起,但由于刺激处在乳鼠期,属于早期生活事件引起的动物模型,因此其对乳鼠也是一种情志因素刺激。新生期肠道内的慢性炎症刺激,可以在成年后引起慢性内脏敏感性增高,符合IBS的基本特征。由此建立的腹泻型IBS大鼠模型具有稳定性及重复性好,可操作性强,可量化评估的特点,对治疗药物的筛选和评价具有重要现实意义。 3.目前国内外对IBS的研究多集中在临床阶段,以患者为研究对象,个体差异大,缺乏对照和可比性,基于动物实验的基础研究较少。本课题从大鼠肠道敏感性、5-HT、肥大细胞、肥大细胞的脱颗粒状态等角度系统探讨肠激安胶囊的作用机理,丰富了IBS的基础研究内容,较详细地阐述了中药多靶点的综合作用。


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9 李熠萌;;中医辨证分型治疗腹泻型肠易激综合征的临床观察[A];第八次全国中医药传承创新与发展学术研讨会论文集[C];2009年
10 张声生;许文君;陈贞;汪红兵;;疏肝健脾法治疗腹泻型肠易激综合征的近期和中期疗效评价[A];自主创新与持续增长第十一届中国科协年会论文集(3)[C];2009年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 李晶;冯五金教授脾胃学术思想继承及运用“六位一体”理念治疗“腹泻型IBS”的临床经验总结[D];北京中医药大学;2012年
2 曾娟;肠易激综合征肠粘膜屏障功能的研究[D];山东大学;2008年
3 桂先勇;肠易激综合征相关性结肠运动变化及胃肠激素的可能作用[D];中国协和医科大学;1994年
4 付妤;Th细胞在IBS和IBD中的表型改变[D];华中科技大学;2009年
5 杨崇美;肠易激综合征患者食物过敏的初步研究[D];山东大学;2006年
6 丛衍群;乳糖、应激性生活事件对肠易激综合征的影响及机制研究[D];浙江大学;2009年
7 程宏辉;疏肝健脾法对IBS内脏高敏感性的干预作用及机制研究[D];广州中医药大学;2008年
8 闫兴丽;蜘蛛香环烯醚萜对肠易激综合征的治疗作用及机理探讨[D];北京中医药大学;2009年
9 吕淑惠;抑肝扶脾寒温并用法治疗肠易激综合征的研究[D];南京中医药大学;2007年
10 赵炜;肠易激综合征证候规律与脑肠肽相关性的临床研究[D];广州中医药大学;2013年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 汤小龙;肠易激综合征腹泻型的证型分布规律及其相关性研究[D];南京中医药大学;2010年
2 田京立;眼针疗法对肠易激综合征腹泻型患者临床疗效及心理因素的影响[D];辽宁中医药大学;2012年
3 陈松娟;四逆四君汤联合黛力新治疗肝郁脾虚腹泻型肠易激伴焦虑抑郁的临床研究[D];山东中医药大学;2013年
4 赵敏;王健教授针灸治疗腹泻型肠易激综合征经验总结[D];辽宁中医药大学;2008年
5 朱莹;肠易激综合征腹泻型临床中医分型[D];成都中医药大学;2005年
6 袁奕清;加味四逆散联合匹维溴胺治疗腹泻型肠易激综合征临床观察[D];湖北中医学院;2008年
7 庄惠三;肠易激综合征(腹泻型)(IBS)中医药治疗的文献分析研究[D];北京中医药大学;2010年
8 刘君;眼针治疗肠易激综合征腹泻型(肝郁乘脾证)疗效评价及作用机制的研究[D];辽宁中医药大学;2013年
9 郭旭;腹泻型肠易激综合征患者结肠异常表达蛋白质的筛选及鉴定[D];中国人民解放军军医进修学院;2006年
10 赵莉;P物质及其受体的表达与肠易激综合征的关系[D];江西医学院;2005年
中国重要报纸全文数据库 前10条
1 ;中西医结合治疗肠易激综合征腹泻型[N];中国中医药报;2004年
2 谢建群 郑昱 吴大正;疏肝饮治腹泻型肠易激综合征[N];中国医药报;2005年
3 健康时报特约记者  陈锦屏;肠易激综合征饮食怎样调节?[N];健康时报;2006年
4 周福生 罗琦 祝淑贞;IBS研究新方向:与体质相关性研究兴起[N];中国医药报;2006年
5 傅俊英;疏肝饮具抑制结肠平滑肌收缩作用[N];中国医药报;2007年
6 中国中医科学院西苑医院 消化科供稿;肠易激综合征要抑肝扶脾[N];保健时报;2006年
7 本报记者 宋汉晓;肠易激综合征小病不小[N];保健时报;2005年
8 春望;糖尿病胃肠病变的治疗经验[N];农村医药报(汉);2007年
9 宋南昌;灸法治疗泄泻[N];家庭医生报;2007年
10 ;肠道运动异常机制[N];农村医药报(汉);2006年
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