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酸枣仁汤对虚劳失眠大鼠干预机理的研究

张林挺  
【摘要】: 第一部分失眠的理论研究 当今社会随着竞争的加剧,工作、生活、学习节律的加快,人们面临的压力越来越大,使得失眠现象普遍发生,成为常见的疾病,失眠的发病率显著上升。失眠不仅反映了患者夜间入睡困难、易醒、早醒、睡眠时间明显减少的睡眠质量,同时也反映了患者白昼工作、学习、记忆及其他功能低下的机能状态。尤其在运动员中,由于日常运动训练量较大,以及心理压力较大,失眠现象时常发生,是影响运动员比赛和训练成绩以及导致运动员出现运动损伤的重要因素。 药物疗法是治疗失眠的重要方法之一。目前治疗失眠的西药主要停留在人工合成的镇静、催眠药阶段。失眠会使人感觉头脑发昏,注意力不集中,镇静催眠药物虽然能使人进入睡眠状态,但睡醒后仍然会出现头昏、乏力、困倦、精神不振等现象。大多数睡眠药物还会加重这种状况,并且产生耐药性、成瘾性、戒断性等不良反应,经常服用安眠药的老年人死亡的危险比正常人高。 治疗失眠的西药虽然经历了长期的发展,将来还会不断有新的药物进入临床,由于失眠发病机制的复杂性以及西药作用的特点,可以这样认为,在短期内治疗失眠西药的副作用是不可能得到根本、有效的改善。此外,运动员等特殊人群由于职业的特殊性,经常面临比赛训练和药检,不能服用镇静催眠药物。 因此,提供副作用小、疗效显著、安全性高的药物是医药卫生领域的一项重要任务。运用中医特色进行失眠的治疗,寻求安全高效的方药,具有重要的研究价值和现实意义。 中医学以其整体观的认识方式、“治未病”的医学思想、辨证论治的诊疗体系和天然、低毒、安全、价廉的中药,可以多成分、多环节、多靶点地综合调节人体机能,为失眠症的预防和治疗带来很多新思路、新方法,在防治失眠症中有着不可替代的明显的优势。 中医对失眠的认识发端于《黄帝内经》,《黄帝内经》认为失眠病机关键为阳不入阴,此证有虚有实,虚则气、血、精、津之不足,实则火、热、气、血、水之壅塞。既存在营卫失和、阴阳失调,阳不入阴,也有五脏失调,脏不藏神,心肾失交。后世在此基础上,进行了各种发挥,形成了中医学独具特色的中医失眠理论体系。 中医学对失眠的辨证治疗始于《伤寒杂病论》,张仲景辨治以虚实为纲,认识到虚、热、痰、瘀、腑实等皆会导致不寐,从阴虚火旺、邪热内扰、痰浊内阻、瘀血阻滞、阳明腑实等病机入手,分别施以滋阴清热、清宣郁热、化浊逐痰、理气活血、通腑泻热等治则,创立了滋养阴血的酸枣仁汤、交通心肾的黄连阿胶汤、清宣郁热的栀子豉汤等多首治疗失眠行之有效的方剂,开创了失眠辨证论治之先河,为失眠的辨证论治奠定了坚实的临床诊疗基础。 汉朝以降,历代医家对失眠的诊治不断发挥,逐渐完善,基本形成了完善的理论体系,但仍不出仲景医学确立的范畴。酸枣仁汤作为治疗肝血不足、内有虚热之失眠的代表方剂,临床应用至今仍行之有效。近年来中医药工作者对酸枣仁汤进行了大量的临床和实验研究,取得了一定的成果,但仍存一些不容忽视的问题,直接影响了酸枣仁汤的临床应用。文献研究表明,针对酸枣仁汤的研究有如下不足: (1)临床应用多数仍局限于临证经验的个案总结、个案报道,大样本的临床观察报道相对较少,多为低水平重复,对本方临证运用技巧或规律的认识还不够清晰与完善。特别是在精神神经系统疾病报道中,疾病病名不能与现代医学接轨,临床诊断和疗效评价缺乏统一规范,从而造成临床疗效可信度低,治疗评价标准亟待完善。 (2)药物化学研究内容相对局限,对酸枣仁汤原方药效物质、药效成分以及毒理学的研究及其质量评价标准的确定急需加强,适合于临床应用的剂型研究仍未有见。 (3)药效学研究多局限于对镇静催眠机理的初步探讨,选取指标层次性低、指标少,指标的客观化不够,不能适应中医药现代化研究需要。针对特定病证动物模型的药理实验和方剂制方原理及配伍规律的药效学研究基本属于空白。 (4)由于临床研究和实验研究的低水平,则不能运用循证医学和高级统计学进行大规模和更深入的研究,几近低水平重复。 酸枣仁汤作为临床经典用方,其临床与实验研究还正处于初期起步阶段。如何在进一步完善临床用药规范、总结运用规律的基础上,加强古方制方原理及配伍规律的理论与实验探讨,多层次、多水平揭示其效用机理,从而为临床合理用药提供药理学依据,是目前研究中需要解决的关键问题。 此外,笔者日常主要从事中医药在运动性疾病中的应用,结合运动员特殊人群,由于日常运动训练量较大,以及心理压力较大,失眠现象时常发生,是影响运动员比赛和训练成绩以及导致运动员出现运动损伤的重要因素。治疗失眠的西药容易产生耐药性、成瘾性、戒断性等不良反应,更重要的是运动员群体由于职业的特殊性,经常面临比赛训练和药检,根本不能服用镇静催眠类的药物。寻找安全可靠的治疗失眠的方法,促进运动员身心健康,以减轻失眠现象对运动员的身心健康的影响,提高运动员的训练和比赛成绩,促进运动员身心健康。 本研究采用多种复合因素建立疲劳模型的失眠大鼠,将经典方剂酸枣仁汤进行干预治疗,采用西药对照、中药对照以及量效对照,多方面比较验证各种疗法的效果及酸枣仁汤的量效关系;在对该复合型模型疗效的评价指标选择上,本研究采用综合分析的方法,从神经介质、细胞因子、衰老等多个角度、多指标综合分析,并运用高级统计方法进行系统拟合,探讨失眠的机理和酸枣仁汤的作用机制,以及各种疗法的疗效比对。探讨酸枣仁汤的作用机理为古方今用奠定理论基础,并将研究成果服务于运动员群体,正是本研究的目的所在。 第二部分酸枣仁汤对虚劳失眠大鼠干预机理的实验研究 目的 本课题拟建立虚劳型失眠证侯动物模型;并从神经递质、细胞营养、细胞衰老等多方面,探讨酸枣仁汤对虚劳失眠的干预机制。 方法 采用SPF级别SD系列大鼠60只,雌性,体重200±50g,将所有大鼠进行编号,分别为1~60号,并称体重。由SPSS生成随机数字,将所有大鼠分成6组,分别是正常组、模型组、西药对照组、中药对照组、酸枣仁低剂量组、酸枣仁高剂量组。每组10只。 将所有大鼠置于SPF实验室,自由摄食、饮水。室温22℃。保持自然光照,适应性饲养2周,以利环境习服。 在实验开始前,模型组予生理盐水灌胃,西药对照组予安定灌胃;中药对照组予滋肾宁神丸灌胃;酸枣仁汤低剂量、高剂量组分别予酸枣仁汤原方的1倍用量、2倍用量灌胃。并对大鼠进行跑台力竭训练和Y型迷宫实验进行训练。上述操作进行1周后,从第2周每天8AM开始,350mg/kg腹腔注射PCPA混悬液。 注射PCPA72小时后,观察所有大鼠的体表特征,并进行体表特征积分,将大鼠断头处死,取大脑,存于—70℃储存备用。 采用酶法测试大脑NO、SOD和Glu含量;采用ELISA法进行检测下丘脑、海马部位,5-HT、GABA、IL-1β、NGF、TNF-α、PGE2等的含量。并采用SPSS17.0对数据资料进行方差分析和相关性分析。 结果 1、所有失眠组大鼠和正常组大鼠相比,体表特征积分有显著差别。 2、和对照组比较,西药安定组和酸枣仁汤高剂量组大鼠大脑内NO有明显升高趋势;和正常组比较,所有失眠大鼠脑内NO水平无明显改变。和对照组相比,其余大鼠脑内SOD水平明显降低(P<0.05)。 3、与对照组相比较,其余大鼠大脑皮质及下丘脑部位氨基酸类神经递质5-HT含量明显偏高(P<0.05);和正常组相比较,中药对照组5-HT明显升高(P<0.05)。 与对照组相比较,其余大鼠大脑皮质及下丘脑部位氨基酸类神经递质GABA含量明显偏低(P<0.05);和正常组相比较,所有失眠大鼠GABA含量明显升高(P<0.05);和西药对照组比较,酸枣仁低剂量组GABA含量偏低(P<0.05)。 4、与对照组相比较,其余大鼠大脑皮质及下丘脑部位IL-1β含量明显偏高(P<0.05);西药组、中药对照组和中药组之间无明显差异,酸枣仁汤高、低剂量组无明显差异; 与对照组相比较,其余大鼠大脑皮质及海马部位NGF含量明显偏高(P<0.05);和正常组相比较,所有失眠大鼠NGF含量明显降低(P<0.05):西药组、中药对照组和中药组之间无明显差异,酸枣仁汤高、低剂量组无明显差异; 5、与对照组相比较,其余大鼠大脑皮质及下丘脑部位TNF-α含量明显偏低(P<0.05);正常组、西药组、中药对照组和酸枣仁汤低剂量组之间无明显差异;酸枣仁汤高剂量组TNF-α和其他治疗组相比,明显降低; 与对照组相比较,安定组和正常组的PG-E2含量相对偏低(P<0.05),其他中药治疗组和对照无明显差别;和正常组相比较,所有失眠大鼠PG-E2含量明显升高(P<0.05);中药对照组和酸枣仁高、低剂量组之间无明显差异。 6、对各指标与5-HT相关性分析的全变量回归方程决定系数R=0.336,P<0.05,全变量一般的回归方程:5-HT=25.29-16.738TNF-0.724NO+0.112NGF;对指标进行多元方差分析显示,各组均向量之间有显著差异,F=4.669,P<0.05。 结论 1、采用大鼠跑台力竭训练+Y型迷宫测试+PCPA腹腔注射产生的虚劳失眠大鼠模型,是复合型的剥夺模型,可行性强、证型可靠; 2、失眠可导致大脑内氧自由基水平升高,酸枣仁汤能清除氧自由基,减轻睡眠剥夺中自由基对神经细胞的损伤,具有良好的脑保护作用。 3、失眠可以导致大鼠脑干及海马的单氨类受体发生改变:模型组大鼠下丘脑内5-HT含量明显下降,GABA含量显著升高。酸枣仁汤能够通过提升下丘脑内5-HT含量,降低GABA含量,改变单氨类递质的比例,来改善睡眠,保护大脑。 4、失眠可以导致海马细胞因子发生改变:酸枣仁汤通过提高脑干和海马内的IL-1β和NGF的含量从而达到改善睡眠保护脑细胞;降低脑内TNF-α的含量来保护脑细胞,改善调节PG-E2的含量来改善睡眠。 5、从总体上来看,酸枣仁汤治疗失眠,效果理想,但并不优于西药安定以及中药成方滋肾宁神丸;且酸枣仁汤的疗效量效关系不明显。只要达到了正常服用剂量即可。 6、对研究中的采用的各指标进行与5-HT的相关性分析显示,5-HT和NF、NO、NGF具有相关性,但总体相关性不强;从多指标综合进行分析显示:各组均向量之间有显著差异,差异主要来自于正常组和各失眠组之间,提示各种治疗方法都可以改善失眠的症状,效果并无明显差异。


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