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和厚朴酚对自发性高血压大鼠的降压作用及机制研究

张根水  
【摘要】: 背景与目的:和厚朴酚(Honokiol)为中药厚朴中的提取化合物,具有钙通道阻滞、抗炎、抗氧化等作用。钙拮抗作用提示其在心血管疾病治疗中可能价值,抗氧化与抗炎作用提示其在高血压疾病的防治中还可能具有其它重要意义。高血压是心脑血管病死亡的主要因素之一,严重危害人们的身心健康。本研究旨在观察和厚朴酚的降压作用及其可能机制。利用大鼠离体胸主动脉环,观察和厚朴酚对SD大鼠内皮完整及去内皮离体胸主动脉环的作用,以及其作用与钙通道、NO、PGI_2的关系。用Langendorff离体心脏模型,观察和厚朴酚对离体心脏的直接作用。用培养新生SD大鼠心肌细胞,观察和厚朴酚对心肌细胞钙瞬变的作用,探讨其对心脏作用与心肌细胞内钙离子动态变化的关系。采用原发性高血压大鼠模型,观察和厚朴酚口服7周高血压大鼠血压、血管反应性、氧化应激水平、炎症水平以及心脏与血管组织学变化。 方法:①采用大鼠胸主动脉环离体灌流技术。观察和厚朴酚对内皮完整及内皮去除的血管环在基础状态(2.5 g张力)、苯肾上腺素或氯化钾预收缩状态下的作用。并用左旋硝基精氨酸甲酯、吲哚美辛、硝苯地平处理血管环,观测和厚朴酚影响血管张力的具体机制。②健康成年大鼠,雄性,取离体心脏,建立Langendorff模型,观察和厚朴酚对左室发展压(LVDP)、心率(HR)、左室压最大变化速率(+/-dp/dt max)以及冠脉流量(CFR)的影响。③原代培养乳鼠心肌细胞,记录心肌细胞自发性收缩细胞内钙瞬变,观察1、3μmol/L和厚朴酚对心肌细胞钙瞬变的影响,并观察3μmol/L和厚朴酚对异丙肾上腺素增强心肌细胞钙瞬变的作用。④利用原发性高血压大鼠模型,观察和厚朴酚口服7周给药过程中高血压大鼠血压、心率、体重变化,末次给药后,观察SHRs胸主动脉对乙酰胆碱、硝普钠的反应性,比较大鼠肝脏丙二醛、血清NO_2~-/NO_3~-与TNF-α水平,观察心脏冠状动脉与胸主动脉组织学变化。 结果:①和厚朴酚对血管基础张力无明显影响,能剂量依赖的缓慢舒张高钾、PE引起去内皮血管环收缩,最大舒张分别为96.82%±3.043%、96.80%±2.166%。对PE引起内皮完整血管呈快速(2 min)、缓慢(15 min)双相舒张作用;最大快速、缓慢舒张分别达45.35%±3.004%、97.77%±1.466%,效应呈明显剂量依赖现象。其快速舒张作用不受吲哚美辛影响、而可被NOS抑制剂L-NAME完全阻断;缓慢舒张作用不能被硝苯地平完全消除。 ②和厚朴酚可以降低大鼠离体心脏的LVDP、HR、+/-dp/dt max、CF。100μmol/L和厚朴酚明显降低大鼠离体心脏心率至144±12 beats/min(P<0.05)。终浓度10μmol/L、30μmol/L、100μmol/L和厚朴酚组大鼠左室发展压(LVDP)均逐渐降低,与DMSO对照组差异具有显著性(P<0.05),100μmol/L和厚朴酚引起左室最大收缩率(+dp/dtmax)明显下降(1250±92 mmHg/s vs 1959±320 mmHg/s,P<0.05);左室最大舒张率(-dp/dt max)也明显低于DMSO对照组(995±268 mmHg/s,913±101 mmHg/s vs1477±124 mmHg/s,P<0.05),终浓度30μmol/L、100μmol/L和厚朴酚明显降低冠脉流量(CFR)(10.7±3.1 mL/min,4.0±1.2 mL/min vs 21.5±1.0 mL/min,P<0.05)。去除和厚朴酚后,再次用正常K-H液灌注,60 min心脏各指标无明显变化,说明和厚朴酚对心脏的抑制不可逆。 ③1、3μmol/L和厚朴酚明显降低自发性收缩乳鼠心肌细胞钙信号,基线(Baseline)、峰值/基线比(Peak height/baseline%)明显降低,收缩50%时程(Timeto peak 50%)、舒张50%时程(Time to baseline 50%)明显延长,与DMSO组比较差异有显著性(P<0.05)。3μmol/L和厚朴酚引起基线(Baseline)降低至98.1%±1.0%、峰值/基线比(Peak height/baseline%)降低至43.2%±11.0%。3μmol/L和厚朴酚分别延长收缩50%时程(Time to peak 50%)、舒张50%时程(Time to baseline 50%)131.7%±27.0%、132.9%±11.2%。当和厚朴酚终浓度增加至10μmol/L时,乳鼠心肌细胞自发必收缩几乎停止,同时也记录不到细胞内钙瞬变。给予3μmol/L和厚朴酚预孵育后再给予1μmol/L异丙肾上腺素,钙瞬变基线(Baseline)增高为104.8%±49.2%、峰值/基线比(Peak height/baseline%)增强114.6%±7.1%,与单给异丙肾上腺素组比较明显降低(P<0.05),收缩50%时程(Time to peak 50%)、舒张50%时程(Time tobaseline 50%)分别缩短为95.6%±8.7%、89.5%±8.7%,与单给异丙肾上腺素组比较明显延长(P<0.05)。 ④治疗7周时间过程中,各组大鼠体重、心率无明显差异(P>0.05),大剂量和厚朴酚(400 mg/kg·d)长期给药能明显降低高血压大鼠收缩压(P<0.05),收缩压约下降25-30 mmHg。SHRs模型大鼠胸主动脉对乙酰胆碱舒张反应较差,最大舒张为47.2%±5.7%,口服和厚朴酚小剂量(200 mg/kg·d)与大剂量(400 mg/kg·d)均明显改善胸主动脉对乙酰胆碱的舒张反应,最大舒张分别达到54.8%±1.8%、59.0%±3.0%。与溶媒对照组比较差异具有显著性(P<0.05)。各组SHRs胸主动脉对硝普钠舒张反应无明显差异(P>0.05)。溶媒对照组SHRs血清NO_2~-/NO_3~-水平为6.52±3.03μmol/L,口服和厚朴酚低、高两个剂量组(200 mg/kg·d,400 mg/kg·d)7周后,血清NO_2~-/NO_3~-水平明显高于溶媒对照组(P<0.05),分别为15.35±2.95μmol/L,55.78±4.49μmol/L。溶媒对照组SHRs血清TNF-α水平为97.81±7.82 pg/mL,口服和厚朴酚低、高两个剂量组(200 mg/kg·d,400 mg/kg·d)7周后,血清TNF-α水平明显低于溶媒对照组(P<0.05),分别为84.07±6.91 pg/mL、81.69±7.15 pg/mL。溶媒对照组肝脏MDA水平为61.52±6.17 nmol/g,口服和厚朴酚低、高两个剂量组(200mg/kg·d,400 mg/kg·d)7周后,肝脏MDA水平明显低于溶媒对照组(P<0.05),分别为46.12±5.46 nmol/g、34.75±9.61 nmol/g。此外口服和厚朴酚低、高两个剂量组7周后,胸主动脉弹性膜层数明显低于溶媒对照组(P<0.05),且大剂量和厚朴酚(400 mg/kg·d)与卡托普利能明显降低SHRs胸主动脉血管中膜厚度(P<0.05);但对SHRs心脏冠状动脉壁厚度无明显影响(P>0.05)。 结论:和厚朴酚对离体血管环具有舒张作用;机制与电压依赖性钙通道及受体操控性钙通道有关,并增强NO作用而不影响PGI_2;和厚朴酚对大鼠离体心脏有明显的负性肌力、负性频率作用,降低心肌细胞内钙离子是和厚朴酚抑制大鼠心脏导致负性肌力、负性频率的主要机制之一;和厚朴酚对原发性高血压大鼠具有治疗作用,其血管扩张作用以及抗炎抗氧化特性有助于抑制血压的升高。


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