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补肾活血化痰法对动脉粥样硬化斑块炎性因子的干预研究

张卫斌  
【摘要】: 背景 人类认识动脉粥样硬化(artherosclerosis,AS)是一种疾病并对其发病机制进行研究已有100余年的历史。随着社会发展和人们生活水平的提高,目前感染性疾病所导致的死亡不断减少,而动脉粥样硬化性血管疾病(atherosclerotic vascular disease,ASVD)已经成为全球首位死亡原因,包括冠心病(coronary heart diseases,CHD)、脑血管病(cerebro vascular disease)、外周动脉疾病(periphera larterial disease)。AS是一种多因性疾病,涉及到基因、环境、代谢等多种因素。事实上,在过去的十余年中,炎症在AS性疾病进展中的作用业已明确,大量的研究证据表明炎症在AS发生、发展和演变过程中起着重要作用。近年来,大量基础与临床研究结果也提示,CHD患者机体内存在的促炎与抗炎失衡可能是AS发生与发展的核心所在,AS的炎症和免疫学说应重新受到人们重视。 动脉粥样硬化是现代医学病名,祖国医学中与之相关的记载可见于“痰浊”、“眩晕”、“胸痹”、“中风”、“真心痛”等病的记载中。随着大量研究的不断深入,逐步认识到AS病机本质是本虚标实,虚实夹杂;本虚可累及心、脾、肝、肾四脏,为病之本,以痰瘀互阻为病之标。其病在血脉,而根在脏腑,正虚邪实相互影响,致使病变不断发展。近年来,大量临床研究表明痰浊血瘀的理论逐渐受到众多学者的重视。目前现代医学对于AS的治疗主要以他汀类药物为主,但随着他汀类药物临床副作用的报道日益增多,中医药则以其独特的整体观及辨证论治特点,在抗AS治疗方面取得了一系列成果。 基于以上背景,本课题以导师罗陆一教授对于AS的中医病机认识,即“肾虚兼痰瘀互结”为基础,以“补肾活血化痰法”为治疗原则,以“补肾活血化痰方”为研究基础方药,以AS斑块目前较为热点的研究方向“炎性机制”为主要出发点,选取具有代表性的五种炎性因子为临床研究及动物实验的干预目标,重点从血脂、炎性因子水平,免疫组化及透射电镜等多方面观察了补肾活血化痰法与他汀类药物相比对于治疗AS类疾病具有相同或相似疗效,并且探讨了中医药对于AS斑块炎性因子的影响,进一步明确了中医药具有抗炎及稳定AS斑块的作用;从而证明中医药对于AS的治疗是安全有效的,且中西医结合治疗临床效果更佳。这对于提高中西结合在AS中的诊断、治疗及预后评估的优势地位,有着积极的意义。本课题主要分为临床研究及动物实验两部分: 1临床研究 目的:本研究通过观察补肾活血化痰法对冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronary atherosclerotic heart disease,CHD)患者治疗前后临床病情评分、临床疗效的影响,对血脂、脂蛋白,炎性因子水平的影响,以及对颈动脉多普勒超声检查结果的影响,包括颈动脉内中膜厚度(intima-media thickness,IMT)、颈动脉内斑块类型、数量,探讨补肾活血化痰法对AS斑块炎性因子的干预作用以及中西医结合在治疗AS上的独特优势。 方法:选取CHD患者120例,其中男68例,女52例。所有患者随机分为3组,分别为中药组(Traditional Chinese Medicine Group,TCMG n=40例);西药组(WestMedicine Group,WMG n=40例);中西药结合组(Zhong Xi Group,ZXG n=40例),以上三组患者分别给予中药补肾活血化痰方、西药阿托伐他汀钙以及中西药结合口服治疗,共给药24周。24周末观察治疗前后对三组患者的临床病情评分、临床疗效的影响;全自动生化分析仪检测患者血脂、脂蛋白水平,酶联接免疫吸附剂测定法(Enzyme-Linked Immunosorbnent Assay,ELISA)测定血清炎性因子水平,颈动脉多普勒超声检测颈动脉IMT及颈动脉内斑块的类型、数量,以上结果均进行治疗前后组内对比观察以及治疗后组间对比观察。采用SPSS 15.0统计软件包,数值用均数±标准差(X±S)表示,计量资料分析采用t检验及方差分析:组间比较采用独立样本t检验,组内治疗前后比较采用配对样本t检验,组间两两比较采用方差分析;计数资料分析采用卡方检验:率的比较采用卡方检验;等级资料比较采用Ridit分析。 结果: (1)治疗前后组内比较,三组心绞痛疗效评分均明显降低(P0.05或P0.01),TCMG组及ZXG组中医症状评分均明显降低(P0.01),而WMG组无明显改善(P0.05);三组在心绞痛疗效、心电图疗效、中医症候疗效显效率及总有效率方面均有不同程度地改善;三组TC、TG、LDL-C值均显著降低,HDL-C值显著升高(P0.05或P0.01);三组5种炎性因子指标Fg、hs-CRP、IL-18、MCP-1、MMP-9均显著降低(P0.05或P0.01);三组颈动脉IMT厚度明显降低(P0.05),颈动脉内斑块数量明显减少(P0.01)。 (2)治疗后组间比较,ZXG组在改善患者心绞痛疗效评分方面疗效优于单纯TCMG组或WMG组(P0.05),在改善中医症状评分方面,疗效与TCMG组相当(P0.05):在改善心绞痛疗效、心电图疗效以及中医症候疗效显效率方面,疗效明显优于单纯TCMG组或WMG组(P0.01);在降低TC、TG、LDL-C值水平以及升高HDL-C值水平方面,疗效明显优于单纯TCMG组或WMG组(P0.01);在降低5种炎性因子指标水平方面,疗效明显优于单纯TCMG组或WMG组(P0.01);在降低动脉IMT厚度方面,疗效明显优于单纯TCMG组或WMG组(P0.01),而减少颈动脉内斑块数量方面,疗效与单纯TCMG组或WMG组相当(P0.05)。 结论:研究表明补肾活血化痰法联合阿托伐他汀钙治疗,可明显改善CHD患者心绞痛疗效及中医症状评分情况,在治疗后心绞痛疗效、心电图疗效及中医症候疗效显效率(总有效率)方面亦有显著效果,能很好地降低患者TC、TG及LDL-C水平,升高HDL-C水平,降低Fg、hs-CRP、IL-18、MCP-1、MMP-9五种炎性因子的水平,使颈动脉IMT明显变薄、斑块数量减少,从而减少斑块纤维帽降解,稳定AS斑块,达到更好地阻碍或延缓AS斑块进展为易损斑块的作用,对于个别患者甚至可起到逆转斑块的作用,有效地减少了CHD患者急性心脑血管事件的发生。推断对机体内血脂及炎性因子水平的调节可能是补肾活血化痰法抗AS的机制之一。本研究为中西医结合治疗AS类疾病开辟了崭新的方向,提供了科学、客观、有力的理论依据。 2实验研究 目的:本研究通过观察补肾活血化痰法对实验家兔AS模型斑块血脂、脂蛋白水平,包括甘油三酯(triglyceride,TG)、总胆固醇(total cholesterol,TC)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C),以及5个炎性因子的影响,包括纤维蛋白原(fibrinogen,Fg)、高敏C-反应蛋白(hypersensitive C-reaction protein,hs-CRP)、白介素-18(interleukin-18,IL-18)、单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)、基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9),研究补肾活血化痰法对AS斑块炎性因子的影响机制,探讨中西医结合在治疗AS性疾病及稳定AS斑块方面的优势。 方法:选取健康纯种雄性新西兰大白兔50只,适应性饲养观察2周后,随机分为5组:空白对照组(Blank Control Group,BCG n=10),模型对照组(Model Group,MG n=10),中药组(Traditional Chinese Medicine Group,TCMG n=10),西药组(West Medicine Group,WMG n=10),中西药结合组(Zhong Xi Group,ZXG n=10),后面4组为造模组。除BCG组子普通家兔饲料喂养外,其余4组均通过饲喂高脂饲料加耳缘静脉注射牛血清白蛋白造成免疫性内皮损伤的联合方法建立AS模型。MG组实验兔仅予高脂饲料喂养造模,不给药;高脂饲料喂养MG及三个治疗组家兔约12周,与BCG组比较显示造模成功后,’TCMG、WMG、ZXG三个治疗组分别给予中药补肾活血化痰方、西药阿托伐他汀钙、中西药结合灌胃给药治疗8周。治疗结束后,即第20周末,观察治疗前后对5组动物血脂、脂蛋白水平以及5个炎性因子ELISA结果的影响;对AS斑块主动脉进行病理形态学观察,包括肉眼观察、HE染色光镜观察、免疫组化染色(MCP-1、MMP-9指标)结果观察以及透射电镜观察,计算MCP-1、MMP-9的阳性细胞表达面积所占百分比。采用SPSS 15.0统计软件包,数值用均数±标准差(X±S)表示,计量资料分析采用t检验及方差分析:组间比较采用独立样本t检验,组内治疗前后比较采用配对样本t检验,组间两两比较采用方差分析;计数资料分析采用卡方检验:率的比较用卡方检验。 结果: (1)血脂、脂蛋白检测结果:与BCG组比较,MG组、TCMG组、WMG组及ZXG组TG、TC、HDL-C、LDL-C值水平均有显著升高(P0.01);与MG组比较,TCMG组、WMG组及ZXG组TG、TC、LDL-C值均显著降低,HDL-C值显著升高(P0.05或P0.01);三个治疗组比较,ZXG组较TCMG组及WMG组TG、TC、LDL-C值均显著降低,HDL-C值显著升高(P0.05或P0.01),而WMG组较TCMG组TG、TC、LDL-C值均显著降低,HDL-C值显著升高(P0.05)。 (2)5种炎性因子检测结果:治疗前,与BCG组比较,MG组、TCMG组、WMG组及ZXG组Fg、hs-CRP、IL-1、MCP-1、MMP-9值均有显著升高(P0.01);治疗前后组内比较,三治疗组5种炎性因子指标均显著降低(P0.05或P0.01);治疗后组间比较,与MG组比较,TCMG组、WMG组及ZXG组5种炎性因子指标均显著降低(P0.01);ZXG组在降低5种炎性因子指标水平方面,疗效明显优于单纯TCMG组或WMG组(P0.01);而TCMG组与WMG组比较,WMG组在降低hs-CRP方面,疗效优于TCMG组(P0.05),其余4个指标两组无差异(P0.05)。 (3) MCP-1、MMP-9免疫组化阳性细胞表达面积比较:与BCG组比较,MG组、TCMG组、WMG组及ZXG组MCP-1、MMP-9阳性细胞表达面积均有显著升高(P0.01);与MG组比较,TCMG组、WMG组及ZXG组MCP-1、MMP-9阳性细胞表达面积均显著降低(P0.05或P0.01);ZXG组分别与TCMG组及WMG组比较,MCP-1、MMP-9阳性细胞表达面积均显著降低(P0.01),而TCMG组与WMG组比较无差异(P0.05)。 结论: (1)通过高脂饲料喂养结合耳缘静脉注射牛血清白蛋白的方法,能成功建立家兔AS斑块模型; (2)补肾活血化痰法联合阿托伐他汀钙治疗在改善AS家兔血脂、脂蛋白水平方面,疗效明显优于单纯中药组或西药组,可以认为对血脂水平的调节可能是其抗AS,稳定斑块的机制之一; (3)补肾活血化痰法联合阿托伐他汀钙治疗可显著降低AS家兔Fg、hs-CRP、IL-18. MCP-1、MMP-9五种炎性因子水平,减少MCP-1及MMP-9免疫组化阳性细胞表达面积,且疗效明显优于单纯中药组或西药组,可以认为中西医结合治疗能明显抑制家兔AS斑块炎性因子的水平,减少斑块纤维帽降解,稳定AS斑块,从而延缓了AS斑块进展为易损斑块,推断炎性因子水平高低可能是决定AS斑块易损性的重要因素之一: (4)肾虚痰瘀互结是影响AS发生发展的重要病机之一。补肾活血化痰法联合阿托伐他汀钙的中西结合治疗模式,可以从多角度、多靶点地起到调节血脂水平、降低炎性因子水平、抑制斑块纤维帽降解、保护血管内皮细胞功能等作用,从而更好地阻止AS斑块进展为易损斑块,减少相应不良事件的发生率。推断补肾活血化痰法可起到抑制机体内AS相关炎性因子的作用。


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