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原发性肾小球肾炎证候分析及三芪口服液对其肾小管间质的影响

段小军  
【摘要】: 目的: 1.在我国CKD病因中原发性慢性肾小球肾炎仍占第一位。因此,对原发性肾小球肾炎患者进行干预治疗,延缓肾功能恶化,一直是近年来国内外肾脏疾病领域的研究重点。选择上述病人为代表,开展中医证候调查,以探讨慢性肾炎中医证候分布规律,指导临床辨证治疗和进一步的中医药治疗研究。 2.探讨原发性慢性肾小球肾炎最主要的病理类型IgA肾病的预后及中医证候和临床病理特征与其的关系。 3.从实验角度进一步研究益气活血为组方原则的“三芪口服液”对慢性原发性肾小球肾炎肾小管间质病变的影响,并初步探讨其作用机制。 方法: 1.采用前瞻性结合回顾性的研究方法,观察来源广州中医药大学第二附属医院(广东省中医院)2005年5月-2010年1月门诊及住院的肾功能正常的慢性肾小球肾炎患者200例,通过对中医证候学及实验室检查资料调查分析,探索其中医证候的分布特点及病理类型构成。 2.上述肾功能正常的慢性肾小球肾炎患者中肾活检诊断为IgA肾病患者62例,根据其随访终点时临床表现分为A临床治愈、B轻度尿检异常、C活动性肾病、D肾功能不全4种结局作为预后评估指标,进行回顾性分析其临床表现、中医证候、实验室指标和肾脏病理特点,对影响预后的相关因素进行统计分析。 3.采用葡萄球菌肠毒素B(SEB)分次静脉注射,牛血清白蛋白(BSA)隔日灌胃、弗氏佐剂及BSA分次皮下注射,延长造模时间等方法改进大鼠系膜增生性肾小球肾炎模型。采用益气活血中药复方三芪口服液治疗,观察其对目前在我国发病率最高、危害性最大的原发性肾小球疾病基础上自然发展成肾小管间质损害的病理形态学、24小时尿蛋白定量、尿微量白蛋白、NAG、CysC的影响,评价其防治作用;并通过应用免疫组化、PCR、ELISA等技术对模型大鼠肾小管间质HGF、TGF-β1、PAI-1等细胞因子的检测,探索其作用机制。 结果: 第一部分 1.慢性肾炎中医证候总体分布情况:共观察病例200例,其中男67例(33.5%),女133例(66.5%);年龄14岁~77岁,平均(34.20±11.43)岁。中医本证各证型出现率依次为气虚证123例(61.5%)、气阴两虚证50例(25.0%),肝肾阴虚证22例(11.0%),脾肾阳虚证5例(2.5%)。中医标证中湿热证出现频次居首,共126例,发生率为63.0%,其次为血瘀证103例(51.5%),湿浊证22例(11.0%)、水湿证10例(5.0%),无兼夹标证为27例(13.5%)。不同的中医证候在性别和年龄组中分布无明显差异。 2.对在我院行肾穿刺活检的135例慢性肾炎患者分析显示,病理类型以系膜增生性肾炎为主,包括IgA肾病105例(77.8%)和非IgA肾病系膜增生性肾炎17例(12.6%),其次为轻微病变7例(5.2%),FSGS、膜性肾病和膜增生性肾炎各2例(1.5%)。 第二部分 1.成功随访了62例IgA肾病患者,其中男15例,女47例;发病年龄为12~56岁,平均年龄29.6±8.2岁;肾活检年龄为15~59岁,平均年龄31.4±8.0岁;从出现症状(或发现尿检异常)到行肾活检的病程为6天~12年,平均病程23.4±33.5个月。首发表现:尿检异常30例(占48.4%),肉眼血尿14例(占22.6%),水肿6例(占9.7%),高血压症状6例(占9.7%),腰痛2例(占3.2%),其它表现4例(占6.5%)。临床转归为A临床治愈13例(21.0%),B轻度尿检异常37例(59.7%),C活动性肾病11例(17.7%),D肾功能不全1例(1.6%)。 2.随访时间6个月~4.5年,平均随访时间23.0±13.8月,不同随访时间的预后分级差异无统计学意义(P0.05)。采用非条件多因素Logistic回归分析显示,临床治愈或轻度尿检异常组与活动性肾病或肾功能不全组在性别、发病年龄、肾穿时年龄、反复肉眼血尿、病程、高血压之间差异无统计学意义,而肾活检时蛋白尿程度与预后有关。 3.采用Spearman等级相关分析,肾小管间质损害程度与肾小球损伤程度成正相关(r=0.409,P=0.001)。Hass组织学分型:Ⅰ型24例(38.7%),Ⅱ型14例(22.6%),Ⅲ型17例(27.4%),Ⅳ型5例(8.1%),Ⅴ型2例(3.2%)。预后与肾脏病理Hass分型无相关关系(r=0.160,P=0.215)。Katafuchi半定量分析显示83.9%患者(52/62例)伴有肾小管间质病变(TIL),其中45例(72.6%)为轻度损害,6例(9.7%)为中度损害,1例(1.6%)为重度损害,预后与肾小管间质损害程度无相关关系(r=0.136,P=0.294)。肾组织有无血管壁增厚的患者之间预后转归有明显差异(P0.01)。 4.中医辨证分型本证以气虚证最为常见,为40例(占64.5%),气阴两虚证11例(占17.7%),脾肾阳虚证2例(占3.2%),肝肾阴虚证9例(占14.5%),各证型预后分级差异无统计学意义(P0.05)。标证中湿热证出现频次居首,共41例,发生率为66.1%,其次为血瘀证40例(64.5%),湿浊证9例(14.5%),水湿证4例(6.5%),无兼夹标证4例(6.5%)。湿热证与非湿热证、血瘀证与非血瘀证、水湿证与非水湿证、湿浊证与非湿浊证之间预后分级差异无统计学意义(P0.05)。 第三部分 1.大鼠造模10周、16周后24小时尿蛋白升高,与正常组比较有差异有统计学意义。治疗后三芪口服液组、贝那普利组与与模型组比较24小时尿蛋白减少,但差异无统计学意义。大鼠造模至10周、16周后尿微量白蛋白、NAG酶、CysC均升高,与正常组比较有差异有统计学意义,治疗后三芪口服液组、贝那普利组与与模型组比较降低,差异有统计学意义,三芪口服液组和贝那普利组两组比较差异无统计学意义。16周时各组大鼠血肌酐、尿素之间比较,正常组血肌酐稍高;尿素无明显差异。 2.第16周末模型组大鼠肾组织匀浆PAI-1含量与正常组比较差异有统计学意义。三芪口服液组、贝那普利组与与模型组比较PAI-1含量降低,差异有统计学意义。Q-RT-PCR结果显示模型组大鼠TGFβ1 mRNA的表达量是正常对照组的1.12倍,贝那普利组、三芪口服液组的表达量分别是正常对照组的1.05倍、0.93倍。模型组大鼠HGF mRNA的表达量是正常对照组的0.82倍,贝那普利组、三芪口服液组的表达量分别是正常对照组的1.33倍、1.20倍。免疫组化分析显示正常对照组肾组织少量TGF-β1表达,治疗结束后与正常对照组相比,模型组肾小管TGF-β1的表达明显增高(P0.01);与模型组比较,各用药组TGF-β1表达均有不同程度的降低,三芪口服液组下降明显(P0.05),贝那普利组下降,但差异无统计学意义(P0.05)。正常对照组肾组织少量HGF表达,模型组肾小管HGF的表达增高,但差异无统计学意义(P0.05);治疗后三芪口服液组和贝那普利组HGF表达均升高,与正常对照组及模型组比较差异有统计学意义(P0.05)。 结论: 1.肾功能正常的慢性肾炎患者一般比较年青,且女性较多见,其证型分布与性别年龄无关;本证中以气虚及气阴两虚证多见,脾肾阳虚较少见;标证中以湿热证和血瘀证为主。病理类型以系膜增生性肾炎为主,包括IgA肾病和非IgA肾病系膜增生性肾炎。 2. 2.1 IgA肾病随访患者首发表现以尿检异常为主。多数近期预后较乐观;预后分级与随访时间、性别、发病年龄、肾穿时年龄、反复肉眼血尿、病程、高血压无关,而与肾活检时蛋白尿程度有关。 2.2 IgA肾病患者肾小球损害与肾小管间质损害具有很好的相关性。肾小球损害与肾小管间质损害具有很好的相关性,但预后转归与肾组织学Hass分级和TIL无关,而与血管壁增厚有关。 2.3本研究首次探讨中医证候与随访预后转归的关系,从理论上讲,脾肾阳虚、肝肾阴虚、气阴两虚证较气虚证病情更重,治疗效果可能较差,但我们没有发现有这种规律性;湿热证、血瘀证也未显示其临床结局比非湿热证、非血瘀证更差。一方面可能与本组样本量较小或病程短有关,另外一方面可能也说明各证型辨证治疗后殊途同归,达到各自最佳的个体化治疗,提示中医辨证分型治疗的重要性。 3.本研究结果显示益气活血中药复方三芪口服液能减少大鼠尿微量白蛋白、NAG酶、CysC水平;降低大鼠肾组织PAI-1含量,提高大鼠肾组织肝细胞生长因子(HGF)表达,减少TGFβ1的表达,这可能是其肾小管功能保护的作用机制之一。


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