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安宫牛黄丸对脓毒症大鼠JAK/STAT通路的干预作用

李俊  
【摘要】: 目的:在成功复制脓毒症动物模型基础之上,从分子细胞层面探讨脓毒症的发病机制,并采用安宫牛黄丸进行干预,观察安宫牛黄丸对脓毒症大鼠的保护作用,并在此基础上观察安宫牛黄丸对脓毒症早期炎症介质TNF-α、晚期炎症介质HMGB-1的mRNA表达的影响以及对JAK/STAT通路活化的影响,从分子水平探索安宫牛黄丸治疗脓毒症的机制和深层次靶点,为中医药治疗脓毒症的机理研究能够深入到分子水平、为丰富和发展中医温病学治法理论的科学内涵、阐述中医名方安宫牛黄丸治疗温热病危重症候(脓毒症)的现代药理机制、为进一步探索中西医结合治疗高发病率、高病死率重大疾病脓毒症的方案打下理论基础。 方法:采用盲肠结扎穿孔法(CLP)复制脓毒症动物模型。SPF级大鼠90只,雌雄各半,随机分为5组,(1)正常对照组(n=10),麻醉后取血,处死取材待测;(2)模型组(n=20),于CLP前0.5h,CLP后6h,以10ml/kg体重灌胃蒸馏水,并于术后24h取血、处死取材待测;(3)安宫牛黄丸低、中、高剂量干预组各20只(n=60),于CLP前0.5h,CLP后6h,分别以1.0g/kg、2.0g/kg、3.0g/kg体重灌胃给药,并于术后24h取血、处死取材待测。同时观察各组动物24小时内死亡率及一般表现;动物尸体解剖腹腔感染程度;检测术后第6h、12h、24h动物肛温;血分析仪检测术后24小时动物白细胞计数;全自动生化分析仪测定血清ALT、AST、BUN、Crea、TB水平;酶学分光光度法测定肺组织髓过氧化物酶(MPO)含量;显色基质鲎试剂测定血浆内毒素含量;半定量RT-PCR法检测肝脏、肺脏、肾脏STAT1、STAT3、TNF-α、HMGB-1 mRNA的表达;EMSA法检测肝脏、肺脏STAT1、STAT3 DNA结合活性。 结果:采用CLP法复制脓毒症动物模型,动物术后6小时后病态逐渐明显,并开始出现死亡,动物活动减少,不再合群取暖,嗜睡,竖毛,不饮水,有的出现呼吸急促,脓尿,腹泻,眼角渗出物等,24小时的累积死亡率达到了55%;从动物尸检发现腹腔感染程度比较严重;模型动物一直处于一个低温状态(中心体温36℃)并出现了白细胞减少症(外周血白细胞计数或4×109/L),并同时伴有主要脏器的严重损害(血清ALT、AST、TB水平显著高于正常对照组动物、肺脏MPO活性显著高于正常对照组);脓毒症动物血浆内毒素水平要显著高于正常对照组;脓毒症大鼠各主要脏器STAT1、STAT3 DNA活性显著升高,JAK/STAT通路高度活化,同时早期炎症介质TNF-α、晚期炎症介质HMGB-1的mRNA表达显著上调。 安宫牛黄丸能够改善脓毒症大鼠的一般表现,显著降低脓毒症大鼠的死亡率,提高脓毒症休克时大鼠的体温,提高脓毒症大鼠的白细胞计数,安宫牛黄丸具有降低脓毒症大鼠血清ALT、AST水平的趋势,能够显著降低脓毒症大鼠血清TB水平,降低脓毒症大鼠肺脏MPO活性,降低脓毒症大鼠血浆内毒素含量;安宫牛黄丸能够显著下调JAK/STAT通路中STAT1和STAT3的mRNA表达,能够显著减弱STATs RNA的结合活性,显著降低JAK/STAT通路的活化程度,同时还能显著下调TNF-α和HMG-1mRNA的表达。 结论:采用CLP法能够成功复制脓毒症大鼠模型;大鼠脓毒症的发病机制可能与JAK/STAT通路高度活化以及由此通路激活的早期TNF-α、晚期炎症介质HMGB-1等炎症介质释放有关,并由此而导致了炎症反应失控,最终可能引起脏器的损害,引发MODS、脓毒症休克等。安宫牛黄丸能够降低脓毒症大鼠模型的死亡率,提高脓毒症休克时大鼠的体温,提高脓毒症大鼠的白细胞计数,对脓毒症大鼠整体有较好的保护作用。同时,安宫牛黄丸能够具有降低脓毒症大鼠血清ALT、AST水平的趋势,能够显著降低脓毒症大鼠血清TB水平,降低脓毒症大鼠肺脏MPO活性、血浆内毒素含量,对脓毒症大鼠主要脏器功能有明显的改善作用,这可能是安宫牛黄丸治疗脓毒症的机制之一。 安宫牛黄丸能够显著下调脓毒症大鼠肝脏、肺脏、肾脏等主要脏器中早期炎症介质TNF-α和晚期炎症介质HMGB-1 mRNA表达;能够显著下调脓毒症大鼠肝脏、肺脏、肾脏等主要脏器中STAT1、STAT3 mRNA表达;还能显著降低JAK/STAT通路中STAT1和STAT3 DNA结合活性,降低JAK/STAT通路的活化程度。这从分子水平进一步阐明了安宫牛黄丸治疗脓毒症的作用机制,为安宫牛黄丸在危重病急救领域中的应用提供了理论基础。


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