葛根素自微乳化渗透泵控释给药系统的研究

【摘要】： 葛根素((puerarin)是从豆科葛属植物野葛及甘葛藤根中提取的异黄酮的主要有效成分,常用于治疗高血压、冠心病、心绞痛、心肌梗死、脑缺血、脑梗死、视网膜动静脉阻塞、突发性耳聋等疾病。但葛根素水中溶解度小,口服吸收差,生物利用度低,从而限制了其临床应用。微乳给药系统是近几年发展起来的一种新型给药系统,是难溶性药物的良好载体,能够增加药物的溶解度,提高生物利用度。将葛根素制成自微乳缓控释制剂,既提高生物利用度,又能避免血药浓度的波动,降低毒副作用。 为了研究自微乳化给药系统,本文以葛根素为模型药物,考察了葛根素在不同油相、表面活性剂和辅助表面活性剂中的溶解度,绘制三元相图,通过乳化区域面积的大小及乳剂的外观对自微乳化给药系统进行筛选。在此实验基础上,选择了油酸乙酯为油相,吐温80为表面活性剂,聚乙二醇400为辅助表面活性剂制备自微乳化制剂。通过外观、自微乳化后粒径,自微乳化时间对SMEDDS进行了质量考察。同时还考察了药物,不同温度,不同介质,稀释倍数对系统自微乳化效率的影响。最终确定了葛根素自微乳化系统的最优处方:吐温80-油酸乙酯-聚乙二醇400的重量比为45:25:30,微乳制剂的含药量为7%。 为了制备自微乳化渗透泵片,进行了以下研究。建立了葛根素释放度测定方法。利用甘露醇、乳糖在高温下熔融,常温下变成固态的性质,使自微乳液系统变成固态,以微晶纤维素为填充剂,蔗糖作为渗透活性物质制备片芯。以醋酸纤维素(CA),邻苯二甲酸二乙酯(DEP)、聚乙二醇400 (PEG-400)为包衣材料,丙酮和异丙醇的混合溶液为包衣溶剂,制备了葛根素自微乳化渗透泵片。从制剂成型和体外释放行为的角度,对增塑剂DEP的用量、促渗剂蔗糖的用量、致孔剂PEG-400的用量及膜的厚度进行了单因素考察,确定了DEP的用量。并以前2小时、前6小时、前10小时的累积释药率为评价指标,对PEG-400用量、促渗剂用量及膜的厚度进行了中心复合设计优化考察,结果表明,PEG-400用量对药物释放速率影响程度比促渗剂的用量和增重大,并确定了三者的最佳水平。考察了处方和工艺的重现性,并对其释药曲线进行前10小时和12小时模型拟合,表明重现性良好,12小时释放82.25%,在前10小时释药曲线最接近零级释药方程。 利用固化后的自微乳剂与适当的促渗剂混合,灌装于空心胶囊壳中,再通过包衣技术制备成自微乳缓释胶囊。通过考察不同促渗剂对药物释放度的影响,确定以氯化钠作为促渗剂。对增塑剂DEP的用量、致孔剂PEG-400的用量、膜的厚度及氯化钠用量进行了单因素考察,确定了DEP的用量。并以前4小时、前8小时、前12小时的累积释药率为评价指标,对致孔剂PEG-400用量、氯化钠用量及膜的厚度进行了星点设计优化考察,结果表明,氯化钠的用量对药物释放速率影响程度比致孔剂用量和增重影响大,并确定了三者的最佳水平。考察了处方和工艺的重现性,并对其释药曲线进行模型拟合,表明重现性良好,12小时释放92.18%释药曲线较符合零级释药方程。