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5-氟尿嘧啶聚合物胶束的制备及抑制肿瘤活性研究

李远达  
【摘要】:生物可降解的纳米粒作为一种有效的药物载体在药剂学上得到了广泛的推广,其中具有核-壳结构的超分子聚合物胶束因在肿瘤治疗过程中呈现出的高效、长效、安全等优势,更使其成为研究热点。聚合物胶束是现在公认的极具发展前景的纳米级药物载体之一。 本研究将抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶(5-FU)通过化学键合的方法连接在自主合成的两亲性二嵌段聚合物(PEG-PE)上,形成高分子前体药物,将其制备成含药聚合物胶束。通过急性毒性试验对药物的安全性进行评价;进行荷瘤小鼠体内药效学研究来说明药物抑制肿瘤生长的效果;制备包裹含钙黄绿素的聚合物胶束,并测定组织中钙黄绿素的量来初步评价聚合物胶束的靶向性。研究的目的在于增加药物稳定性,延长药物作用时间,降低药物毒副作用,提高药物的被动靶向性,从而增强药物抑制肿瘤效果。为了达到这一目标,主要进行以下工作: (1)为节约成本,通过DSC活化缩合法自主合成出两亲性聚合物材料PEG-PE,再通过DCC缩合法将5-FU键合在PEG-PE的端位羟基上,运用红外及差示热分析来检测合成产物的结构。结果显示上述方法可成功地合成出5-FU-PEG-PE。 (2)采用透析的方法制备出空白聚合物胶束、含药聚合物胶束以及包裹含钙黄绿素的含药聚合物胶束,采用芘探针荧光光谱法测定了空白及含药聚合物胶束的临界胶束浓度(CMC);用动态光散射法研究了聚合物胶束的粒径及其影响因素。通过体外释放药物试验来证明聚合物胶束具备较高稳定性及长效作用。结果表明,聚合物PEG-PE、5-FU-PEG-PE的临界胶束浓度分别为1.304×10-5 mol?L~(-1)与1.25×10-5 mol?L~(-1);平均粒径方面,空白胶束约在149.6 nm、载药胶束约在46.0nm及152.3nm,粒径分布较窄,在透射电镜下呈核-壳结构的球形或梭形粒子,分散均匀,表面光滑,形态规整,没有粘附和聚集现象;经过132h后才释放完全,说明载药胶束可稳定持久地释放药物。 (3)5-FU-PEG-PE以最大给药剂量尾静脉一次给药10只健康昆明小鼠,得出最大耐受剂量;以鼠源性肝癌细胞H22建立肿瘤模型,连续隔天给药5次,观察各组荷瘤小鼠肿瘤抑制情况。结果表明,5-FU-PEG-PE的最大耐受量为9.6g·kg~(-1),可以认为其LG509.6 g·kg~(-1),载药聚合物胶束的LD50是5-FU的3.4倍;载药胶束高剂量组的抑瘤率达74.71%、中剂量组的抑瘤率达68.36%,都高于原料药组的高剂量66.13%及中剂量60.61%;在低剂量下,载药胶束及原料药的抑瘤率分别为40.58%、43.26%。结果说明,5-氟尿嘧啶能显著抑制肿瘤扩散,同时,载药胶束能延长药物释放时间,达到长效作用,使抑制能力进一步提高。 (4)通过包裹有钙黄绿素聚合物胶束的制备,采用荧光分光光度法评价聚合物胶束的体内分布情况。体内分布试验显示,尾静脉注射等剂量药物在体内的蓄积达峰时间不同,其中,心、肺在15min时已达到峰值,随后逐渐下降,肝脏在1h后达到峰值,脾脏与肾脏肿瘤都在0.5h后达峰值;达峰含量中以肝脏中的含量最高,心脏的含量最低,分别为肝肾肿瘤肺脾心,载体浓集于肝脏,说明载体具有一定的被动靶向性。


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