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基于网络药理学的UCG及糖肾方的作用靶点预测及机制探讨

黄志强  
【摘要】:中药复方化学物质组成复杂、干扰成分众多,药理作用具有多层次、多靶点的特点。人体疾病是多种致病因素联合而导致的机体失衡,恰与中药复方系统观的治疗原则相适应。网络药理多成分多靶点的核心理论可以将中药复方与疾病有机的结合起来。本研究基于液相色谱-质谱联用技术,采用多质谱信息组合策略分析中药复方成分,即以飞行时间质谱得到复方成分精确质量数为依据,结合离子阱得到多级分子碎片对化合物进行鉴定解析。由于中药成分在不同扫描模式的响应程度存在差异,是以进行正、负两离子模式进行采集,使获得的化合物信息互补。UCG复方解析鉴定得到83种特征小分子化合物主要为蒽醌类、生物碱类、黄酮类、三萜皂苷类、有机酸类物质。通过Chembiodraw Ultra 12.0软件绘制复方各成分并转化三维立体结构,利用PharmMapper数据库反向药效团匹配方法预测得到复方作用靶点230个,并与慢性肾衰疾病基因相互关联得到AKR1B1、GSTA1、CDK2、VDR、ESR1等个重点基因;与治疗慢性肾衰化学药共有靶标相互关联得到VDR、CA2、ACE、AMY2A等与化学药作用一致靶标。通过MAS 3.0数据库富集整合UCG、疾病、化学药作用靶标得到药物治疗疾病密切相关通路:PPAR、Focal adhesion、Cytokine-cytokine receptor interaction、Jak-STAT signaling pathway和Renal cell carcinoma signaling pathway。提示UCG复方可能通过抑制肾小管上皮细胞增殖,改善肾纤维化,介导和调节免疫、炎症反应,调控JAK1,JAK2,STAT3的基因达到改善肾功能目的。利用多质谱组合分析的技术探究糖肾方的化学物质基础,鉴定得到糖肾方中73个化学成分,包括黄酮苷类、没食子酰基葡萄糖苷、有机酸、环烯醚萜苷类、三萜皂苷类及二氢黄酮类成分。糖肾方成分预测得到207个作用靶点,并与糖尿病肾病相互关联得到CASP3、LGALS3、VDR等疾病相关基因,提示糖肾方可能通过对以上基因的调控作用,达到延缓肾损伤的目的。糖肾方成分与治疗疾病化学药有INSR、ACE等一致靶标,提示复方通过作用一致靶标发挥与化学药相同药效。复方GO分析发现糖肾方涉及细胞增殖的调节、糖异生、正调节糖原生物合成、线粒体、转运蛋白活性等分子过程。糖肾方的通路分析得到Insulin signaling pathway、Fc epsilon RI signaling pathway、VEGF signaling pathway、Th17 cell differentiation等重点通路,推测其通过刺激胰岛素水平、调节免疫炎症、促进血管通透性增强免疫等方面发挥药效作用。本研究将液相色谱-质谱技术与网络药理学相结合,采用多质谱信息组合策略探究组方成分,初步阐明了复方的化学物质基础。基于网络药理学方法预测复方成分作用机制,并与疾病基因,化学药靶标相结合,较传统方法使用复方配伍药材所有成分进行预测,效率更高且更具说服力。本研究为探究中药复方治疗疾病的作用机制提供了新的思路。


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