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生物素标记钌(Ⅱ)配合物的合成及其靶向抗肿瘤作用

陈燕华  
【摘要】:目的:合成一系列芳烃钌(Ⅱ)配合物,进行结构优化,构效关系研究,旨在筛选得到一个高活性低毒性的候选化合物并研究其抗肿瘤的作用机制。将生物素分子标记到多吡啶钌(Ⅱ)配合物上。方法:通过改变菲并咪唑配体末端苯环上的取代基团类型及取代基团的位置,采用微波辅助合成技术合成23个菲并咪唑类芳烃钌(Ⅱ)配合物,采用溶剂扩散法得到4个配合物单晶体。通过3步反应(配合反应,亲核取代反应,酯化反应)将生物素分子修饰到钌(Ⅱ)配合物上。通过电喷雾质谱技术(ESI-MS)、核磁共振技术(~1H NMR和~(13)C NMR)和元素分析技术对上述合成的化合物进行结构表征,并对其抗肿瘤活性、抗肿瘤作用机制及光谱学性质进行了初步探究。成果:合成了23个芳烃钌(Ⅱ)配合物和4个芳烃钌(Ⅱ)配合物晶体。筛选得到一个对脑胶质瘤细胞抑制活性是脑胶质瘤临床用药福莫司汀40倍的候选化合物。确定了将生物素修饰到钌(Ⅱ)配合物上的合成技术路线。本论文主要研究结论包括以下几方面:(1)应用微波辅助合成技术高效(产率90%以上)合成了23个菲并咪唑类芳烃钌(Ⅱ)配合物;并运用电喷雾质谱(ESI-MS),核磁共振谱(~1H NMR和~(13)C NMR)和X-射线单晶衍射等技术对所合成的配合物进行结构表征。(2)采用噻唑蓝比色法(MTT法)评价上述化合物对不同肿瘤细胞株的抗肿瘤活性,并以福莫司汀(脑胶质瘤的第三代化疗药)作为阳性对照,结果显示化合物能选择性抑制脑胶质瘤细胞增殖。构效关系研究发现在菲并咪唑配体末端苯环上相同取代基团位置上引入给电子取代基可以提高配合物对脑胶质瘤细胞的抑制活性。菲并咪唑配体末端苯环上相同取代基团对位取代的配合物对脑胶质瘤细胞的抑制活性高于邻位或间位取代的配合物。筛选得到一个候选配合物(IC_(50)=5.50μM)对脑胶质瘤C6细胞的抑制活性是福莫司汀的40倍。(3)运用流式细胞术,Westerm Blot等细胞分子学方法研究发现化合物1通过诱导S周期阻滞发挥抗脑胶质瘤细胞增殖作用。(4)确定了生物素分子标记钌(Ⅱ)配合物的合成技术方法。运用电喷雾质谱,核磁共振谱对合成的化合物进行结构表征,元素分析技术确证配合物的纯度在99.5%范围内。(5)采用光谱学方法研究生物素标记的钌(Ⅱ)配合物的光谱学性质,发现配合物引入生物素分子后荧光增强,具有较高的荧光量子产率,有望发展成一种新型的通过生物素受体介导的肿瘤靶向显影探针。


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