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聚丙烯酸树脂纳米粒/微球角膜前滞留和药效学相关性初步研究

赵雅文  
【摘要】:人口老龄化和用眼过度等原因致使人类眼部疾病犯病率增加,青光眼如不能及时和有效得到治疗将导致反复发作甚至失明的严重后果,这不仅严重影响人民日常生活还会对社会经济造成一定损失。目前尽管已有一些研究比较了纳米和微米颗粒传递系统在组织保留和毒性方面的差异,但几乎都集中于研究结膜下注射、瘤内给药、经皮给药等方式,而在滴眼液方面的研究甚少。可能由于眼前端给药的特殊性(存在泪膜、角膜等多种生理障碍和应激性泪液大量分泌、泪液流转、鼻泪管引流等反射性生理行为),进而造成滴眼液这种最常见的眼部给药方式比其他给药方式存在更多的困难和不确定因素。此外,还没有得出可以使给药系统的选择更有效的一般指导原则。因此,我们试图比较新型离子交换微/纳米给药系统在慢性眼疾青光眼治疗中的应用并以此为新型给药系统的选择提供一定研究基础。本项研究在课题组前期研究的基础上,优化处方并分别制备了以纳米粒、微球为载体的盐酸倍他洛尔(betaxolol hydrochloride,BTH)滴眼液,以BTH溶液为对照,对比了聚丙烯酸树脂蒙脱石纳米粒(Mt-BTH NPs)和聚丙烯酸树脂蒙脱石微球(Mt-BTH MPs)眼用微纳米混悬剂制剂学评价、安全性评估、眼前端泪液消除动力学、荧光示踪及降眼压药效学等内容,探索在眼部应用的可行性。主要内容如下:1.纳米粒和微球的制剂学评价所制备的Mt-BTH NPs药物包封率和载药量分别为74.66±2.77%,5.69±0.20%;Mt-BTH MPs药物包封率和载药量分别为85.81±0.80%和6.72±0.06%。Mt-BTH MPs的包封率和载药量分别是Mt-BTH NPs的1.15倍和1.18倍,纳米粒和微球虽均获得较高的载药量和包封率,但后续还需探究微纳米制剂的制备方法,争取在载药量上有更大的突破。两者平均粒径分别为103.8±11.94 nm和9.64±3.06μm。纳米粒滴眼液和微球滴眼液均具有合适的pH值和渗透压,尽可能接近于正常泪液,表现出无刺激、眼部舒适。采用动态透析袋法在34℃模拟体内环境进行体外药物释放并探究其释放行为,研究结果表明Mt-BTH NPs和Mt-BTH MPs均以双指数双相动力学模型释放药物,Mt-BTH NPs在12 h累积释放量约为95%,而Mt-BTH MPs在12 h累计释放约60%继而持续释放至48 h仍未释放完全。流变学行为表明两者滴眼液都是假塑性流体。2.安全性评估(1)细胞摄取和MTT细胞毒性以HCE-T细胞为实验对象,在孵育时间内微球未进入细胞而纳米粒则由于纳米级别的小粒径被摄取入胞;MTT实验表明纳米粒和微球的细胞存活率与给药剂量成正相关关系;由于纳米粒存在细胞摄取的原因而导致纳米粒的细胞毒性相对于微球要大且提示存在长期潜在毒性的危险性,因此需长期使用场合诸如青光眼类疾病治疗时,应关注其可能对人体健康状况的危及。(2)在体刺激性评价以BTH溶液为对照,采用同体对照法对Mt-BTH MPs滴眼液、Mt-BTH NPs滴眼液的眼部刺激性进行评价,单次给药和多次长期(7天)给药后眼部刺激性试验,依据Draize眼部刺激性评估标准,均未产生刺激性。多次长期给药后组织切片病理学结果表示兔眼角膜、虹膜、结膜和巩膜均无明显改变,所制备的两种制剂无明显眼部刺激性。3.眼表滞留能力评价采用滤纸条泪液收集法对三种制剂BTH眼前端消除动力学进行评价,Mt-BTH NPs滴眼液的AUC_(0~360min)是Mt-BTH MPs滴眼液的1.59倍。利用裂隙灯观察荧光在眼前端的保留时间,与Mt-BTH MPs滴眼液相比,Mt-BTH NPs滴眼液具有更长的荧光保留时间。实验中观察到2 h后,Mt-BTH NPs的少许荧光带仍保留在结膜囊内,角膜前药物滞留时间显著延长(P0.05),是BTH溶液的7.9倍,是Mt-BTH MPs滴眼液的1.5倍。而Mt-BTH MPs滴眼液的荧光保留时间是BTH溶液的5.2倍。预测NPs由于粒径大小适宜可能穿越角膜前泪膜中黏蛋白所形成的空间立体网络进入泪膜更深处从而大大延长了角膜前滞留时间,MPs则由于较大的尺寸不能进入泪膜深处,但由于伸出来的黏蛋白的缠绕作用滞留于黏蛋白网络丛中,部分粒径更大的MPs还可能被泪水冲洗离开眼表。然而,颗粒物质在水中膨胀可能通过“阻塞”小梁网和干扰流出通道而导致青光眼。这也可能导致纳米颗粒在角膜前存在很长时间,造成潜在的毒性。4.降眼压药效学考察微球与纳米粒相对于溶液剂均可以在较长时间内发挥降眼压(Intraocular pressure,IOP)药效。前8 h内,纳米粒降眼压药效效果优于微球的,这从角膜前荧光强度和滞留时长以及体外累计释放均优于微球可得以解释,此时角膜前滞留与降眼压药效之间存在一致性。8 h后微球还可以持续发挥药效至12 h,而纳米粒的则逐步恢复至正常水平,即微球降眼压药效相对于纳米粒更持久延续了4 h。因此,对于微纳米粒给药系统来说,角膜前滞留与降眼压药效之间并非具有完全一致性。


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