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多西紫杉醇泡囊的制备

刘立中  
【摘要】: 多西紫杉醇(Docetaxel,商品名为:泰索帝Taxotere)是近年开发的新一代紫杉烷类抗肿瘤药物。由于多西紫杉醇水溶性差,现有的注射剂是一种采用吐温-80作为溶剂的浓缩液,并配有含13%乙醇溶媒。由于吐温-80具有溶血性,且黏性大,易产生过敏反应,给临床用药带来不便。 泡囊是一种以表面活性剂等物质作为膜材而构成的,具有封闭囊泡结构的药物载体。它可以明显改善药物的药代动力学特性和体内组织分布,达到靶向和缓释的效果,且其稳定性较脂质体高,所用辅料较脂质体便宜。因此本课题研究制备多西紫杉醇泡囊,以Span、Solutol等表面活性剂为膜材,以乙醇注入法制备泡囊混悬液。以甘露醇、海藻糖为冻干支架剂,将泡囊混悬液冷冻干燥成冻干制剂。 本文建立了测定多西紫杉醇含量的高效液相色谱法,为测定多西紫杉醇泡囊的含量、包封率、释放度及体内过程建立了分析方法。比较了Sephadex G-50凝胶柱层析法、透析法、超速离心法、超滤离心法测定多西紫杉醇泡囊的包封率。选用Sephadex G-50凝胶柱层析法作为处方初步筛选时测定包封率的方法,而超滤离心法作为最终产品包封率的测定方法。通过比较正相与反相透析法考察泡囊的体外释药特性,选择反相透析法测定泡囊的释药特性。结果表明,在1h内泡囊混悬液和泡囊冻干制剂的药物累积释放量均小于40%,符合药典关于缓控释制剂的要求。累积药物释放拟合一级方程。 对泡囊的制备工艺进行优化,考察了冻干支架剂对泡囊冻干制剂的影响;以包封率为指标并结合冻干效果,考察了膜材和主药用量等因素对包封率的影响。采用正交设计并结合冻干效果筛选出的最优处方是: Span40:Span60:Solutol HS 15:Cholesterol:Docetaxel为30:10:20:3:6。按此处方制备的泡囊混悬液具有高的包封率,同时将其制备成冻干制剂具有良好的外观和再分散性。 激光散射法测定泡囊粒径大小及分布,并考察其影响因多西紫杉醇乙醇溶液的浓度对多西紫杉醇泡囊粒径有影响,以高浓度多西紫杉醇乙醇溶液制备的多西紫杉醇泡囊粒径较大,而以低浓度多西紫杉醇乙醇溶液制备的多西紫杉醇泡囊粒径较小。所制备的冻干制剂加生理盐水等溶液再分散后,多西紫杉醇泡囊的粒径增加,分布变宽,同时包封率下降10%左右。在4500XL照度、40℃、相对湿度60%下冻干泡囊能稳定存在60天,而泡囊混悬液只能在常温下稳定存在一周左右。 以市售的多西紫杉醇注射液多西他赛为对照,对多西紫杉醇泡囊制剂的组织分布和药动学进行了研究。研究结果表明:大鼠尾静脉注射给予多西紫杉醇泡囊及多西他赛注射液,在大鼠的各个脏器的分布有显著性差异。多西紫杉醇泡囊在肺部聚集,浓度明显较其它组织高即肺部靶向性较高,且泡囊给药后药物在血液中的消除速率明显减慢。多西紫杉醇泡囊显著改变多西紫杉醇的药动学过程,为进一步将多西紫杉醇改造成隐形泡囊或者其它靶向泡囊提供了一定的参考价值。 本研究中,以Span、Solutol等表面活性剂为膜材制备多西紫杉醇泡囊,其工艺可行,其制品符合药典附录中有关微粒制剂原则的各项规定。


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