灵菌红素通过阻断Wnt/β-catenin信号通路抑制乳腺癌的研究

【摘要】：Wnt信号通路在胚胎发育及组织稳态维持中具有重要作用。在Wnt被激活时,Wnt信号通路的转录激活因子β-catenin能够进入细胞核内与TCF/LEF转录因子结合,参与Wnt信号通路靶基因的转录调节。当不存在Wnt蛋白时,降解复合物中的CK1和GSK3β能够先后磷酸化β-catenin,而使得β-catenin通过泛素化-蛋白酶体途径被降解。由于Wnt信号通路的异常活化在多种类型肿瘤的发生发展过程中发挥着关键作用,所以基于Wnt信号通路进行抗肿瘤药物的开发具有重大意义。灵菌红素(Prodigiosin,PG)是一种细菌的次级代谢产物,它属于以三吡咯环结构为特征的一类化合物。PG在抗细菌、真菌、原生动物、疟疾和肿瘤等方面发挥着良好活性作用。研究表明,PG在多药耐受或细胞凋亡途径失常的乳腺癌中具有明显的杀伤作用。然而其抗癌的具体机制尚未明了。通过高通量抗肿瘤药物筛选,我们发现PG是一个Wnt信号通路的抑制剂。采用SuperTopFlash荧光素酶报告基因技术,我们确认了PG能够特异性地抑制Wnt信号通路。我们的结果提示PG可能作用于β-catenin复合物的上游,且PG不能抑制Porcupine的活性。进一步的研究表明,PG能够抑制乳腺癌细胞中Wnt共受体蛋白LRP6和衔接蛋白DVL2的磷酸化,并通过提高GSK3β的活性,导致Wnt信号通路转录活性的下调。相应地,PG能够抑制乳腺癌细胞的生长、迁移和侵袭。在裸鼠乳腺癌移植瘤模型中,PG也能够通过阻断Wnt信号通路而发挥抗乳腺癌效应。基于PG阻断Wnt信号通路的强大作用,它将可能作为新颖的抗肿瘤药物用于乳腺癌的治疗。