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高强度聚焦超声介导的乙肝疫苗经皮递送关键参数研究

杨梅  
【摘要】:近年来,随着皮肤在人体免疫保护方面重要作用的逐步揭示,如何将大分子抗原递送入皮肤进而诱导机体免疫激活成为疫苗接种领域的研究热点。本课题提出一种基于高强度聚焦超声诱导微孔进行经皮免疫的新方法。相比于传统的疫苗经皮注射方法,本方法有望利用回波定位和声束能量实现自动化免疫。本论文自主搭建了超声经皮免疫实验平台,该平台首先可以通过超声回波检测对皮肤样本进行精准定位,然后利用高强度聚焦超声在皮肤表面诱导生成微孔。通过印度墨水对微孔进行染色标定以及荧光素对在体递送总量进行指示,我们可以对超声皮肤微孔诱导生成规律进行研究。利用较优的超声激励参数,我们进一步将乙肝表面抗原进行了在体免疫研究,验证了本方法经皮免疫的安全性和有效性。本论文发现:(1)超声频率参数设定方面,3.3 MHz频率较于1.1 MHz频率,可以诱导生成面积更小和形状更规则的皮肤微孔;(2)超声负声压参数设定方面,1.1 MHz频率参数下的出现损伤的阈值负声压为20.88 MPa,3.3 MHz频率参数下出现损伤的的阈值负声压为10.43 MPa;(3)在小鼠皮肤的个体差异方面,发现小鼠不同部位和不同毛囊密度的皮肤对超声耐受性存在差异,腹部皮肤和高毛囊密度区域的皮肤更容易出现损伤且损伤程度更大;(4)在超声脉冲设计方面,发现较短脉冲周期(75 cycles)和较高脉冲重复频率(4 kHz)参数下的波形更容易出现皮肤微孔损伤且损伤更大;(5)在体乙肝疫苗免疫激活方面,发现单独应用高强度聚焦超声、添加化学促渗剂和佐剂、以及增加超声激励位点个数均能促进疫苗的渗透,并且两两之间具有协同作用。本论文认为:通过超声参数的设定,可实现皮肤损伤程度的调控,主要为损伤面积和损伤深度;通过在体经皮递送乙肝疫苗,验证了聚焦超声在递送乙肝疫苗的可行性与添加佐剂可促进疫苗的渗透;此方法具有经皮自动免疫的可行性与前景。


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