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肼苯达嗪联合硝酸异山梨酯对压力负荷慢性心力衰竭大鼠的影响

朱川萌  
【摘要】:背景:近年来,随着治疗慢性心力衰竭(Chronic Heart Failure, CHF)的药物及辅助治疗措施的广泛联合应用,心力衰竭病死率一度下降,但仍需进一步提高及改善慢性心力衰竭患者的生存率和生活质量。非裔美国人心力衰竭试验(African-American Heart Failure Trial, A-HeFT)表明在使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂和交感神经系统拮抗剂基础上加用肼苯达嗪(Hydralazine, HYD)和硝酸异山梨酯(Isosorbide Dinitrate, ISDN)能显著改善非裔美国CHF患者的预后,但对美国本土患者无明显改善作用;此外,获益的非裔美国CHF患者中多数基础病因为高血压。因此,这一药物组合是否对不同病因所致的CHF有区别作用,而且其中具体的保护作用机制目前尚未明确。 目的:探讨肼苯达嗪和硝酸异山梨酯的上述作用是否对压力负荷所致的CHF大鼠存在独特的作用以及其对CHF动物心肌间质胶原纤维蛋白增生的影响,并为本课题临床试验部分提供参考。 方法:65只Wistar大鼠随机分为两组:假手术组(S组)10只和模型组55只。模型组行腹主动脉缩窄制备慢性心力衰竭模型,假手术组不缩窄腹主动脉,余操作同模型组,正常饮食喂养并观察八周。第九周始将模型组存活成模的46只大鼠随机分为C1组(Normal Saline,NS, n =12)、C2组[标准治疗:培哚普利(Perindopril,Peri, 2 mg/kg)+富马酸比索洛尔(Bisoprolol Fumarate,BSP,5 mg/kg),n =11]、T1组[标准治疗+ISDN(6mg/kg)+HYD(7.2 mg/kg),n =12]、T2组[标准治疗+ ISDN(26 mg/kg)+ HYD(25 mg/kg),n =11],灌胃给药12周,1次/天,S组及C1组予等容积生理盐水,余三组按照以上剂量。实验过程观察以下指标评价药物干预疗效:干预期间动物存活率;药物干预前后心功能变化,包括心脏M型超声测左室射血分数(Left Ventricular Ejection Fraction,LVEF)、左心室舒张期末径(Left Ventricular Internal Dimension-Diastole,LVEDd)、左心室收缩期末径(Left Ventricular Internal Dimension-Systole,LVEDs)和左室短轴缩短率(Left Ventricular Fractional Shortening, FS%);药物干预结束血流动力学测血压;计算心脏或左心室重量与大鼠体重之比(LVW/BW、HW/BW、LVW/HW);放免法测定血清I型前胶原羧基末端肽(serum carboxy-terminal propeptide of procollagen type I, PICP)与血清I型胶原羧基端交联肽(serum carboxy-terminal telopeptide of collagen type I, ICTP)的比值;MASSON法观察心肌组织胶原容积分数(Collagen Volume fraction, CVF)。 结果:至干预结束,S组存活率最高,为100%;其次是T2组,为72.7%;最低是C1组,存活率仅为50%。干预12周后,S组、C1组、C2组、T1组、T2组LVEF分别为:77.89%±5.48%、62.25%±11.62%、75.65%±1.98%、64.03%±6.53%、73.85%±5.38% ; LVEDd分别为: 6.800±1.111mm、7.819±0.606mm、6.625±0.443mm、6.925±0.811mm、7.503±0.483mm; LVEDs分别为:3.954±0.714mm,5.051±1.161mm、3.823±0.358mm、4.807±0.758mm、4.617±0.237mm ; FS%分别为: 41.78%±5.09%、33.80%±9.49%、39.50%±1.91%、30.78%±4.72%、38.28%±4.60%,药物组干预后上述心脏超声参数均较干预前有所改善,与S组相比,C1组LVEF及FS%均明显降低(P0.01),而LVEDd和LVEDs(P0.01)均明显升高;药物组(C2、T2)各项指标均较C1组好转并接近S组水平(C2及T2组LVEF, P0.01;C2组LVEDd、LVEDs, P0.05);与C1组相比,T1组LVEDd有所好转,差异有统计学意义,但各指标用药组间无明显差异;相比于S组,C1组及各药物组的心体比及左室体比均有明显的增高,差异有统计学意义(P0.01),其中C2组增重最多,T2组增重最少,但各组之间无明显差异,左室/心脏比各组之间无明显差异;C1组收缩压及舒张压明显比S组升高,差异有统计学意义(P0.01),药物组(C2、T1、T2)均比C1组降低,差异有统计学意义(P0.01),但药物组之间无明显统计学差异;S组及各药物组的PICP/ICTP明显比C1组降低,差异有统计学意义(P0.01),而用药组之间无明显统计学差异;S组及各药物组的CVF明显比C1组降低,差异有统计学意义(P0.01),C2组与T2组胶原增生情况相近并接近S组,但各药物组之间无明显统计学差异。 结论:目前的研究仅说明在标准抗心衰药物(Peri+BSP)治疗的基础上加用HYD和ISDN对压力负荷慢性心衰大鼠具有保护作用,可能与抑制心肌间质胶原纤维增生,延缓心肌重构有关,但未能进一步显示获益,可能是β受体阻滞剂积极的抗心衰、抗MR作用掩盖了HYD联合ISDN延缓心力衰竭进展的作用,设立单独的HYD+ISDN组并延长观察时间有益于进一步的发现。


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