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肝细胞核蛋白及胞浆蛋白诱导建立的系统性红斑狼疮兔模型

罗彦彦  
【摘要】:目的:为了建立经济、稳定、简便、可重复性强,并能提供足量研究样本的系统性红斑狼疮兔模型,以便于今后进一步进行SLE发病机制和治,疗学的研究。 方法:选取1岁龄体重约2.5kg雌性新西兰白兔50只,随机分为5组,每组10只。提取同种异体肝脏细胞核蛋白及细胞浆蛋白,设首次注射时间为第0天,于第0天及第1、2、4、6、8、10、12周末予实验组兔蛋白提取物500μg/次(浓度为:1 mg/ml),其中,实验组1皮下注射肝细胞核蛋白,实验组2皮下注射肝细胞浆蛋白,实验组3经静脉注射肝细胞浆蛋白;相同时间点予对照组1皮下注射等体积PBS,予对照组2静脉注射等体积PBS。实验组1、2及对照组1首次注射时将抗原制剂与完全弗氏佐剂等体积乳化。 于第1周开始至第18周末,每两周于耳缘静脉采集各组兔血液,并以特制兔体液收集代谢笼收集各组兔24h尿。观测各组兔血Scr、BUN、TP、ALB、ALT、AST等生化指标及24h尿蛋白含量;用ELISA法测定各组兔血清ANA、抗dsDNA抗体及抗Sm抗体。并于第18周末处死所有实验动物。皮肤组织经HE和免疫组化染色;肾脏组织行HE染色、Masson染色和免疫组化染色,并对肾脏和皮肤病变的严重程度及范围进行半定量分级。 结果: 1、血液生化改变:3个实验组家兔的血肌酐值于第12周后高于对照组(均P0.05);于第16周后,各实验组家兔血白蛋白值均低于对照组(均P0.05)。BUN、TP、AST、ALT各组各时间点比较均无差异(均P0.05)。 2、自身抗体改变:实验组30只家兔经免疫诱导后,有86.7%的家兔出现抗Sm抗体、抗dsDNA抗体增高(实验组1、2、3两抗体增高的家兔数量依次为:9、9、8只);实验组1中有1只家兔出现ANA增高。方差分析显示3个实验组的抗Sm抗体及抗dsDNA抗体均高于对照组(均P0.01),而各实验组的ANA与对照组无统计学差异(均P0.05)。比较3个实验组,‘实验组1的抗Sm抗体及抗dsDNA抗体增高较显著,与实验组2、3有统计学差异(均P0.05)。 3、24h尿蛋白含量:3个实验组中共有43.3%的家兔24h尿蛋白值高于参考值上限的2倍以上(实验组1、2、3该值增高的数量依次为:4、4、5只),3个实验组与对照组均有统计学差异(均P0.01)。实验组3的24h尿蛋白浓度较高,与实验组1、2有统计学差异(均P0.05)。 4、肾脏病理改变:实验组共有20只家兔出现了肾脏病理损害,发生率约67%,其中,实验组1、2、3发病数量分别为6、6、8只,对照组均无肾脏病理改变。Bohle肾脏病理评分结果显示3个实验组兔的肾小球、肾小管及肾血管均出现了不同程度的病变,与对照组比较有统计学差异(均P0.01)。实验组兔肾脏病理切片HE染色提示3个实验组兔肾小球病变以肾小球内细胞数弥漫性增多、系膜局灶性增生为主,实验组3中部分兔出现肾小球纤维化、萎缩,可见新月体生成。Masson染色提示实验组兔肾小球内胶原沉积。免疫组化提示实验组兔肾小球系膜IgG沉积;而对照组免疫组化均未见IgG沉积。 5、皮肤病变:实验组共有22只家兔出现了皮肤损害,约占73%,其中,模型组1、2、3出现皮损的数量依次为:7、7、8只,对照组及诱导前的实验组家兔均无一例出现明显皮疹。实验组家兔的皮疹主要表现为颈后、背部、趾端、耳的红斑、鳞屑、脱毛,并趾端溃疡。实验组2家兔皮疹较实验组2、3严重(P0.05),有2只家兔出现股部较深大的溃疡。皮肤的病理切片HE染色示实验组兔毛囊明显减少,表皮基底细胞液化;真皮浅层毛细血管扩张充血,炎细胞浸润,真皮深层及皮下见血管炎改变。对照组兔皮肤毛囊丰富,基底层细胞无液化变性,无血管炎样改变。 结论:同种异体新西兰兔肝细胞核蛋白、胞浆蛋白均可诱导建立系统性红斑狼疮兔模型。比较核蛋白及浆蛋白诱导该模型的方法,核蛋白更易使家兔产生高水平的抗dsDNA抗体及抗Sm抗体等自身抗体;而胞浆蛋白更易诱导家兔产生明显的皮肤损害。胞浆蛋白经静脉诱导的SLE兔模型肾脏损害较严重,相比之下,经皮下诱导的兔模型皮损出现更早、更显著。


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