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抑癌基因单核苷酸多态性与鼻咽癌遗传易感性研究

楼建军  
【摘要】:背景与目的 鼻咽癌是我国的高发肿瘤,也是我区高发肿瘤之一,其病因包括EB病毒的感染、化学致癌因素及遗传易感因素等,然而在同一地区同样的暴露条件下的不同人群并不都患肿瘤,其中必然存在个体差异,即遗传易感性。单核苷酸多态性(Single nucleotide Polymorphisms, SNPs)是人类可遗传的变异中最常见的一种,占所有已知多态性的90%以上,是近年来肿瘤研究热点之一。本项目的主要目的是研究相关抑癌基因的单核苷酸多态性与鼻咽癌的发生发展的关系,为鼻咽癌的诊治提供相关理论基础。选择与鼻咽癌相关的多个抑癌基因,包括p53、p16及Rb基因,通过对鼻咽癌患者与正常对照人群相关抑癌基因重要的SNP位点进行对比研究,期望阐明遗传易感性在鼻咽癌发生发展中的作用,也可以应用于鼻咽癌高危人群的筛选,为鼻咽癌的早期干预提供理论基础。 本研究计划对鼻咽癌与正常对照人群p53、p16及Rb基因6个重要的SNP位点进行对比研究,期望阐明相关抑癌基因p53、p16及Rb基因在广西鼻咽癌发生发展过程中的作用及其相互关系,为进一步开发基因芯片实现高通量检测打下基础,对鼻咽癌的诊治提供新的思路,进一步降低鼻咽癌发生率和死亡率,以更好地为广大患者服务。 材料与方法 1.样本与资料的收集 应用病例-对照研究的方法在广西南宁人群中,收集了2010年6月到2011年4月临床资料完整的在广西医科大学附属肿瘤医院放疗科住院患者的血液标本200例,男性100例,女性100例;正常对照组200例:男性100例,女性100例。两组人群血液标本都来源于广西南宁,均为南宁本地居民。鼻咽癌组和对照人群组界定标准:鼻咽癌组:经临床和病理学均确诊为癌,每位患者住院之前均未接受过化学治疗、放射治疗或生物治疗等治疗措施的干预。对照人群组:来源于同期身体健康的志愿献血者。 2.实验方法 用试剂盒法提取得到血液的DNA,经过定量分析后置于-20℃冰箱保存备用。用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性方法(polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism, PCR-RFLP)及测序方法分析基因多态性及其基因突变分布频率。 结果 本实验研究主要对常见的抑癌基因的多态性与鼻咽癌的遗传易感性的关系进行的初步研究,所得的结果如下: 1.p53、p16及Rb基因多态性与鼻咽癌遗传易感性的关联分析 1.1 p53基因 1.1.1在鼻咽癌组与对照人群组p53基因rs 117562731位点携带变异等位基因的频率分别为30.0%(60/200)和8.0%(16/200)。两组之间基因型分布比较,差异有统计学意义(χ2=31.449,P=0.000)。 1.1.2在鼻咽癌组与对照人群的p53基因rs 114831472位点携带变异等位基因的频率分别为12.5%(25/200)和7.5%(15/200)。两组之间基因分布比较,差异无统计学意义(χ2=2.778,P=0.096)。 1.2 p16基因 1.2.1在鼻咽癌组与对照人群的p16基因rs 80235406位点携带变异等位基因的频率分别为26.5%(53/200)和9.0%(18/200)。两组之间基因分布比较,差异有统计学意义(χ2=20.977,P=0.000)。 1.2.2在鼻咽癌组与对照人群的p16基因rs 121434309位点携带变异等位基因的频率分别为22.5%(45/200)和8.5%(17/200)。两组之间基因分布比较,差异有统计学意义(χ2=14.965,P=0.000)。 1.3 Rb基因 1.3.1在鼻咽癌组与对照人群的Rb基因rs 117538467位点携带变异等位基因的频率分别为34.5%(69/200)和11.5%(23/200)。两组之间基因分布比较,差异有统计学意义(χ2=29.870,P=0.000)。 1.3.2在鼻咽癌组与对照人群的Rb基因rs 117538467位点携带变异等位基因的频率分别为28.0%(56/200)和12.5%(25/200)。两组之间基因分布比较,差异有统计学意义(χ2=14.877,P=0.000)。 2.p53、p16及Rb基因多态性与鼻咽癌临床表型的关联研究 2.1与AA基因型比较,p53基因rs114831472位点的GG基因型的频率在T1组中高于T2-4组(7.9% VS 1.2%),差异有显著性,提示GG基因型与局部侵袭(T分期)有显著性关联(p=0.017)。 p53基因rs117562731 SNP位点CT基因型的频率与CC基因型频率比较,在M1组中高于Mo组(44.4% VS 15.7%),差异有显著性,提示CT基因型与远处转移(M分期)有显著性关联(p=0.030)。2.2 p16基因rs80235406 SNP位点TT基因型的频率与CC基因型频率比较,在No-1组中明显低于N2-N3组(1.6% VS 9.4%),差异有显著性,说明TT基因型与淋巴结转移(N分期)有显著性关联(p=0.011)。 p16基因rs80235406 SNP位点TT基因型的频率与CC基因型频率比较,在Mo组中明显低于M1组(3.1% VS 33.3%),p16基因rs121434309 SNP位点GG基因型的频率与AA基因型频率比较,在M1组中高于Mo组(22.2% VS 2.1%),差异有显著性,说明这两个基因型与远处转移(M分期)均有显著性关联(p=0.000和p=0.001)。2.3 Rb基因rs117538467 SNP位点GG基因型的频率与CC基因型频率比较,在M0组中明显低于M1组(4.2% VS 33.3%),Rb基因rs117209587 SNP位点GG基因型的频率与AA基因型频率比较,在M1组中高于Mo组(22.2% VS 3.1%),差异有显著性,说明这两个基因型与远处转移(M分期)均有显著性关联(p=0.023和p=0.002)。 结论 1.鼻咽癌组与正常对照人群的p53基因rs 114831472位点基因突变与分布无明显差异,说明p53基因rs 114831472位点基因突变与鼻咽癌的发生无显著相关性。 2.鼻咽癌组与正常对照人群的p53基因rs 117562731位点基因突变与分布有明显差异,说明p53基因rs 117562731位点基因突变与鼻咽癌的发生有显著相关性。 3.鼻咽癌组与正常对照人群的p16基因rs 80235406位点和rs121434309位点基因突变与分布有明显差异,说明p16基因的两个位点基因突变与鼻咽癌的发生有显著相关性。 4.鼻咽癌组与对照人群的Rb基因rs 117538467位点和rs 117538467位点基因突变与分布有明显差异,说明Rb基因的两个位点基因突变与鼻咽癌的发生有显著相关性。 5.p53、p16及Rb基因多态性与鼻咽癌临床表型及疾病进展有显著相关性。


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