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大鼠三聚氰胺肾结石形成的研究

邓耀良  
【摘要】:目的:目前认为三聚氰胺对生物体(包括人和动物)都具有毒性作用,其主要是对泌尿系产生损害。但是至今仍然缺乏三聚氰胺与三聚氰酸引起的尿路结石导致肾衰发生的直接证据。此外,还存在许多尚未解决的问题。包括:1,对三聚氰胺和三聚氰酸体内分布状况和确切的分布形式未知,对长时间应用的慢性代谢过程未明;2,三聚氰胺及其同系物的可能累加和协同作用的机制不明;3,三聚氰胺与三聚氰酸等比分布于全身体液,为何仅仅肾脏成为结晶产生的主要器官,对肾脏以外器官系统的作用还待进一步研究;4,肾衰的发生与晶体形成之间是否有必然联系,中毒后形成结石和晶体的机制是什么?5,三聚氰胺及其同系物是否直接对肾脏产生损害?以上这些问题都有待于做进一步的深入研究和探讨。 因此,本课题重点在于观察三聚氰胺诱导大鼠肾脏损伤和尿路结石形成的病理演变过程,探讨三聚氰胺导致肾脏损害的机制。 方法: 1、采用含3%(W/W)三聚氰胺的饲料诱导喂养雄性SD大鼠1-4个月。大鼠分成4个组:A,空白组;B1,三聚氰胺饲料喂养3个月后改正常饲料;B2,三聚氰胺饲料喂养3个月后改正常饲料并给予1%(W/V)友莱特(枸橼酸氢钾钠)饮水;B3,三聚氰胺饲料喂养4个月。定期收集大鼠24h尿液检测pH、肌酐、尿酸、蛋白和三聚氰胺的水平。每月每组各处死四只大鼠,分别采血检测肌酐,观察膀胱肿瘤和结石形成情况并进行结石成分分析,进行肾脏病理分析(HE和72h Oil Red O染色、免疫组化)。第4个月处死其余全部大鼠进行以上相关指标检测。 2、雄性SD大鼠被使用含3%(W/W)三聚氰胺的饲料喂3个月。随机分为4个组:A,空白对照组,喂正常饲料和饮用正常饮水;B,结石诱导组,喂养含三聚氰胺的颗粒饲料和饮用正常饮水;C,喂养含三聚氰胺颗粒的饲料和饮用含牛磺酸的水(2%);D,喂正常饲料和饮用牛磺酸的水。按时采集大鼠24h尿液测pH、肌酐、尿酸、蛋白、8-IP、H202和Mel的水平。观察大鼠死亡状况、分析组织病理的改变。第3个月杀死全部大鼠,分别抽血测量肌酐,分析肾脏病理(HE和Oil Red O染色、免疫组化)及线粒体分离和检测。 结果: 1、与空白组比较,三聚氰胺诱导组大鼠尿液三聚氰胺的水平随药物暴露时间的增加而增加,同时大鼠尿蛋白明显增多,尿肌酐排泄量减少,肌酐清除率降低,肾脏/体重比值增加,但各组尿PH和尿酸无明显差异。诱导后一个月即观察到膀胱内大量结石形成,电喷雾质谱和红外光谱分析证实结石成分为三聚氰胺磷酸盐,未发现尿酸存在。病理分析可见大鼠肾脏内三聚氰胺晶体沉积,肾脏上皮和间质损伤发生,并随着药物暴露时间的增加肾脏炎症和纤维化进行性发展。但诱导4个月未发现膀胱肿瘤发生。诱导3个月后停药2周,大鼠尿液中已经检测不到三聚氰胺的存在。停药后4周,全部大鼠膀胱均未发现结石存在,而大鼠肾功能明显改善,肾脏病理损伤情况明显减轻。另外,与B1组比较,使用友莱特(B2组)可促进大鼠肾功能的改善(血清肌酐降低)。 2、和空白组对比,实验组大鼠尿液三聚氰胺的水平有药物依赖性,而且大鼠尿蛋白显著变多,尿肌酐变少,肌酐清除率下降,肾脏/体重比值增大:病理学分析可见三聚氰胺晶体主要集中在肾小管腔内,肾脏间质损伤明显,并随着药物暴露时间的增加肾脏炎症和纤维化进行性发展;与B组比较,牛磺酸(C组)干预后大鼠肾功能的改善无明显变化(血清肌酐,尿蛋白降低不明显),H2O2及线粒体氧化检测指标SOD, GSH-PX的数值在两组之间没有显著性的差异(P0.05)。 结论: 1、三聚氰胺可诱导大鼠尿路结石形成和发生肾脏损伤,结石主要集中在内髓区肾小管的位置,两者的发生与药物的暴露时间和浓度有关。 2、三聚氰胺喂养动物实验诱发的大鼠尿路结石的成分为三聚氰胺磷酸盐。 3、枸橼酸氢钾钠治疗可改善喂养三聚氰胺大鼠的肾功能。 4、外源性牛磺酸干预并未能够改善三聚氰胺大鼠的肾功能,表明氧化应激的途径并非是三聚氰胺导致大肾脏损伤的机理。


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