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卵巢上皮癌多药耐药分子机制生物信息学研究

陈昌贤  
【摘要】:第一章卵巢上皮癌多药耐药分子机制研究现况(文献综述) 近年来,卵巢上皮癌复发率高、生存率低等问题一直未得到根本性的解决,这一问题严重威胁了妇女的健康和生命。化疗是卵巢上皮癌重要治疗手段。尽管卵巢上皮癌患者对化疗的初始反应率较高,但多数患者仍会复发和死亡。卵巢上皮癌多药耐药的产生是导致化疗失败的中心环节。卵巢上皮癌多药耐药的产生可能涉及到细胞内化疗药物外排、细胞内化疗药物代谢解毒增加、DNA损伤与修复、信号传导通路障碍和细胞凋亡异常等分子机制。但其耐药机制非常复杂,通过使用循证医学、生物信息学等多样化研究手段搭建基础到临床的研究桥梁,或许能更好阐明卵巢上皮癌多药耐药分子机制,并为临床实践寻找卵巢上皮癌药物治疗靶点提供理论基础。 第二章卵巢上皮癌多药耐药相关基因的生物信息学分析 目的:筛选与挖掘卵巢上皮癌多药耐药相关基因及其生物信息。 方法:基于4套来源不同的卵巢上皮癌化疗耐药与敏感基因芯片表达谱数据,采用重叠一致对比的研究方法,筛选和挖掘4套芯片数据集重叠性和一致性较高的通路及相应的基因,进而结合文本挖掘的方法,从文献水平上和疾病水平上挖掘出卵巢上皮癌多药耐药相关基因。 结果:4套卵巢癌芯片数据集中,重叠性和一致性较高的通路有18条,包括MAPK信号通路、泛素介导的蛋白质水解、轴突导向、焦点粘连、生成信号通路、肿瘤通路、肾细胞癌、柠檬酸循环、类萜骨干生物合成、错配修复和亨廷顿氏舞蹈病等上调通路(P0.05)以及甘油脂、戊醣酸途径、果糖和甘露糖代谢、谷胱甘肽代谢、蛋白酶体、p53信号通路和溶酶体等下调通路(P0.05)。对这些通路中重叠一致的基因进行文本挖掘,挖掘出ACO1、BDNF、CXCR4、HMGCR和NRP1等5个上调表达基因(P0.05)和CDKN2C、FAS和SKP2等3个下调表达基因(P0.05)可能参与卵巢上皮癌多药耐药机制的形成。 结论:卵巢上皮癌多药耐药机制的形成可能涉及到多种不同的途径和基因。ACO1、 BDNF、CXCR4、HMGCR、NRP1、CDKN2C、FAS和SKP2等基因可能在其中发挥着关键作用,后续研究将对进行基因进行临床验证。 第三章卵巢上皮癌多药耐药相关基因表达的临床病理和预后意义 目的:探讨卵巢上皮癌多药耐药相关基因表达的临床病理和预后意义。 方法:利用现有临床资料和基因芯片数据,在前期研究基础上,联合使用倍数分析、成组t检验、Spearman相关系数、Kaplan-Meier法生存分析和Cox回归模型对ACO1、 BDNF、CXCR4、HMGCR、NRP1、CDKN2C、FAS和SKP2等8个基因表达情况进行分析,并探讨其与卵巢上皮癌铂类药物化疗反应、临床病理因素和预后意义。 结果:8个基因中,NRP1在卵巢上皮癌耐药组织中处于显著上调表达(P0.05),而CXCR4显著下调表达(P0.05)。FAS表达水平与患者年龄存在极弱的负性相关关系(Spearman相关系数为-0.138,P0.05);HMGCR表达水平与患者FIGO分期存在极弱的负性相关关系(Spearman相关系数为-0.109,P0.05)。Cox逐步回归分析结果显示,NRP1表达水平与患者无进展生存时间显著相关(RHR:3.166,95%CI:1.284-7.808, P0.05), SKP2与患者总生存时间显著相关(RHR:1.963,95%CI:1.208-3.191, P0.05)。 结论:NRP1可能是卵巢上皮癌化疗耐药关键基因,是卵巢上皮癌潜在的化疗反应和预后预测指标和潜在的药物治疗靶点。需要进一步研究探讨NRP1在卵巢上皮癌化疗反应和预后方面的预测价值。 第四章基于microRNA调控网络预测卵巢上皮癌多药耐药相关基因 目的:利用已知microRNAs预测卵巢上皮癌多药耐药相关基因。 方法:通过文献挖掘方法查找出2013年5月以前公开报道的并经实验验证与卵巢癌化疗耐药有关的microRNAs,分别对Targe tScan和PicTar数据库进行microRNA-靶基因数据挖掘,并将这些数据与ACO1、BDNF、CXCR4、HMGCR、NRP1、CDKN2C、FAS和SKP2等进行对接,单独利用TargetScan中的microRNA-靶基因数据进行microRNA调控网络构建,最后利用PicTar数据库中microRNA-靶基因数据对microRNA调控网络进行测试。 结果:文献挖掘出11个与卵巢癌化疗耐药相关的microRNAs,利用TargetScan数据库中micro RNA-靶基因数据进行microRNA调控网络构建,只有ACO1、BDNF、 HMGCR、NRP1和FAS等5个基因处于microRNA调控网络中,其中NRP1是microRNA调控网络中最重要的Hub-基因,并且只有NRP1被PicTur数据库中microRNA调控网络测试到。 结论:利用已知microRNAs构建microRNA调控网络进而预测卵巢上皮癌多药耐药相关基因是一种行之有效的方法。本章节研究同样表明,NRP1在卵巢上皮癌化疗耐药形成中扮演着重要的角色,是卵巢上皮癌潜在的药物靶点。


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