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DMT1、FPN1、GPx1及SOD2在肝细胞癌中的表达及其与术后复发转移的相关性研究

黄露  
【摘要】:目的:研究肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)中二价金属离子转运蛋白1(divalent metal transporterl1,DMT1)、膜铁转运蛋白1(ferroportin1,FPN1)、谷胱甘肽过氧化物酶1(glutathione peroxidase1,GPx1)及超氧化物歧化酶2(superoxide dismutase2,SOD2)的表达情况,分析其与临床病理特征,尤其与肝细胞癌术后复发转移的关系,初步探讨这四种蛋白在肝细胞癌复发转移及预后中的预测作用。方法:收集94例行肝癌根治术且术后病理诊断为肝细胞癌的患者的石蜡标本,运用免疫组织化学(immunohistochemistry,IHC)法检测肝癌组织及对应的癌旁组织中DMT1、FPN1、GPx1和SOD2蛋白;采用光学显微镜观察各蛋白在不同组织中的表达情况。收集这94例肝细胞癌患者的临床病理资料,并随访获取他们的生存时间。运用SPSS17.0软件进行数据处理,均数间的比较采用t检验,计数资料的比较分析则采用χ~2检验,相关性采用Spearman秩相关分析,生存分析统计学方法采用Kaplan-Meier法、log-rank检验及Cox比例风险回归模型。P0.05表示差异具有统计学意义。结果:(1)DMT1主要分布于细胞浆和细胞核。DMT1在癌组织的评分值为5.14?3.32,高表达率为77.7%,对应的癌旁组织的评分值为2.61?2.78,高表达率为11.7%,两组差异具有统计学意义(t=7.32,P=0.000;χ~2=82.723,P=0.000)。DMT1高表达与Edmondson-SteinerⅢ-Ⅳ级(χ~2=6.274,P=0.012)、肝包膜受侵(χ~2=5.764,P=0.016)有关。DMT1高表达组,中位OS和RFS分别为23.06个月和10.32个月,DMT1低表达组,中位总生存时间(overall survival,OS)和中位无复发生存时间(recurrence-free survival,RFS)分别为30.23个月和24.67个月,差异具有统计学意义(P=0.013、P=0.025)。Cox风险回归模型分析显示DMT1是影响肝细胞癌患者OS、RFS的独立因素(P=0.048,P=0.047)。DMT1高表达组,术后1年、2年、3年的累积复发率、累积死亡率分别为50.8%、62.1%、100%,13.9%、30.6%、48.4%,DMT1低表达组,术后1年、2年、3年的累积复发率、累积死亡率分别为28.6%、33.3%、46.7%,0%、5%、14.5%,DMT1高表达与低表达组在各个时间点的累积复发率、累积死亡率差异均具有统计学意义(P=0.002、P=0.013)。复发转移组与非复发转移组比较,前者癌组织中DMT1明显高表达(χ~2=5.180,P=0.023)。(2)FPN1主要分布于细胞浆和细胞膜。FPN1在癌组织的评分值为4.22?3.29,低表达率为73.4%,而对应的癌旁组织的评分值为5.90?3.50,低表达率为21.3%,两组差异具有统计学意义(t=4.56,P=0.001;χ~2=51.230,P=0.000)。FPN1低表达与Edmondson-Steiner分级Ⅲ-Ⅳ级(χ~2=5.390,P=0.020)、TNM分期为Ⅲ期(χ~2=4.652,P=0.031)、血清HBsAg阴性(χ~2=4.514,P=0.033)有关。FPN1低表达组,中位OS和RFS分别为24.64个月和8.48个月,FPN1高表达组,中位OS和RFS分别为25.10个月和24.44个月,差异具有统计学意义(P=0.030、P=0.005)。Cox风险回归模型分析显示FPN1是影响肝细胞癌患者RFS的独立因素(P=0.029),但不是影响OS的独立因素(P=0.075)。FPN1低表达组,术后1年、2年、3年的累积复发率和累积死亡率分别为60.7%、67.3%、84%,13.5%、29.9%、45.4%,FPN1高表达组,术后1年、2年、3年的累积复发率和累积死亡率分别为4%、22.1%、61.1%,0%、9.1%、9.1%,FPN1低表达组各个时间点的累积复发率、累积死亡率均高于FPN1高表达组(P=0.000、P=0.030)。复发转移组与非复发转移组比较,前者癌组织中FPN1明显低表达(χ~2=17.897,P=0.000)。(3)SOD2主要分布于细胞浆。SOD2在癌组织的评分值为3.44?2.02,低表达率为78.7%,对应的癌旁组织的评分值为5.65?2.99,低表达率为36.2%,两组差异具有统计学意义(t=6.84,P=0.001;χ~2=34.815,P=0.000)。SOD2低表达与肿瘤直径5cm(χ~2=6.249,P=0.012)、肝内大血管侵犯(χ~2=12.634,P=0.000)显著相关。SOD2高表达组,中位OS和RFS分别为29.16个月和23.61个月,SOD2低表达组,中位OS和RFS分别为23.56个月和10.38个月,差异具有统计学意义(P=0.042、P=0.017)。Cox风险回归模型分析显示SOD2不是影响肝细胞癌患者OS、RFS的独立因素(P=0.230、P=0.188)。SOD2高表达与低表达组,术后1年、2年、3年的累积复发率分别为35.0%、45.0%、75.6%,48.7%、58.3%、72.6%,二组比较差异无统计学意义(P=0.218)。而SOD2高表达与低表达组,术后1年、2年、3年的累积死亡率分别为0%、10.0%、10.0%,12.7%、29.0%、52.7%,二者的差异具有统计学意义(P=0.017)。复发转移组与无复发转移组,癌组织SOD2的表达比较无统计学差异(χ~2=0.002,P=0.965)。(4)GPx1主要分布于细胞浆和细胞核。GPx1在癌组织的评分值为3.17?2.13,低表达率为72.3%,对应的癌旁组织的评分值为5.33?3.16,低表达率为44.7%,二组差异具有统计学意义(t=8.118,P=0.000;χ~2=14.812,P=0.000)。GPx1低表达与TNM分期为Ⅲ期有关(χ~2=5.184,P=0.023)。GPx1低表达组,中位OS、RFS分别为23.29个月和9.97个月,GPx1高表达组,中位OS、RFS分别为27.56个月和24.77个月,差异具有统计学意义(P=0.006、P=0.008)。Cox风险回归模型分析结果示GPx1是影响肝细胞癌患者OS、RFS的独立因素(P=0.030、P=0.035)。GPx1低表达组,术后1年、2年、3年的累积复发率、累积死亡率分别为55.7%、62.7%、87.4%,13.7%、32.9%、47.5%,GPx1高表达组,术后1年、2年、3年的累积复发率、累积死亡率分别为19.9%、36.1%、48.9%,0%、4.0%、17.7%,GPx1低表达组各个时间点的累积复发率、累积死亡率均高于GPx1高表达组(P=0.006、P=0.006)。复发转移组癌组织中GPx1明显低表达(χ~2=6.652,P=0.01)。结论:(1)在HCC癌组织中,DMT1主要为高表达,FPN1主要为低表达,二者与HCC的分化程度、侵袭等恶性生物学行为有关;(2)癌组织FPN1的表达与根治术后的HCC患者的OS无关,DMT1是影响根治术后的HCC患者预后的独立因素,高表达患者预后不佳;(3)在HCC癌组织中,SOD2及GPx1主要为低表达,二者与HCC的分期、大小、血管侵犯等恶性生物学行为有关;(4)癌组织SOD2的表达与根治术后的HCC患者的预后无关,GPx1的表达是影响根治术后的HCC患者预后的独立因素,低表达患者预后不佳。


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