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IL-22对DSS诱导的慢性溃疡性结肠炎模型小鼠肠粘膜occludin的影响

赵闪闪  
【摘要】:背景:肠道黏膜屏障在溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)的发生发展中有着重要的作用,当肠道黏膜屏障遭到破坏时,肠道通透性增加,容易导致肠道炎症的发生。紧密连接(tight junction,TJ)是肠黏膜上皮屏障的重要组成结构,在维持肠屏障功能中发挥关键的作用。Occludin蛋白是构成紧密连接的主要蛋白,在紧密连接的构成和维持肠屏障功能中起着重要作用,其数量的变化在一定程度上提示了肠黏膜屏障功能的变化。IL-22是IL-10细胞因子家族成员,生物学作用依赖于与相应受体复合物结合后活化其下游的STAT3信号通路。但IL-22对肠屏障紧密连接蛋白的作用及机制仍不清楚,尚需进一步研究。本研究旨在通过对比不同浓度葡聚糖硫酸钠(dextran sulfate sodium,DSS)诱导小鼠慢性UC模型的差异,选出诱导小鼠UC的最优DSS浓度,然后采用最优DSS浓度建成小鼠的慢性溃疡性结肠炎模型,采用蛋白免疫印迹法(Western blot)、实时荧光定量PCR法(Real-time PCR)等实验方法,探讨IL-22在DSS诱导的慢性溃疡性结肠炎中的作用及其与肠黏膜紧密连接occludin蛋白和STAT3蛋白之间的关系,为UC的治疗提供新的治疗靶点及理论基础。目的:通过对比不同浓度DSS诱导小鼠慢性UC模型的差异,选出诱导小鼠UC的最优DSS浓度;用C57BL/6J小鼠诱导建立DSS慢性溃疡性结肠炎模型,并探索IL-22对DSS诱导的慢性溃疡性结肠炎小鼠模型的作用及其对肠黏膜紧密连接occludin和STAT3的影响。方法:(1)将6~8周的雌性C57BL/6J小鼠随机分为正常对照组、2.0%DSS组、2.5%DSS组和3.0%DSS组,每组10只。予C57BL/6J小鼠自由饮用DSS溶液3个循环,即2.0%DSS组、2.5%DSS组、3.0%DSS组均于实验第1-5天、11-15天、21-25天自由饮用2.0%DSS、2.5%DSS、3.0%DSS溶液,其余时间自由饮用蒸馏水,共30天,建立小鼠慢性UC模型。正常对照组全程自由饮用蒸馏水。(2)将6~8周的雌性C57BL/6J小鼠随机分为正常对照组、模型对照组和IL-22干预组,每组10只。除正常对照组外,其余两组小鼠自由饮用2.5%DSS 5天,然后改用正常蒸馏水自由饮用5天,循环3个周期制备慢性UC模型,共30天。IL-22干预组小鼠于实验第6-10天、16-20天及26-30天腹腔注射IL-22,正常对照组和模型对照组小鼠腹腔注射等体积的0.9%氯化钠溶液。根据正常对照组、2.0%DSS组、2.5%DSS组和3.0%DSS组小鼠实验期间一般情况、疾病活动指数(DAI)评分、小鼠死亡率、结肠组织病理学评分评估不同浓度DSS诱导小鼠慢性UC模型的差异;根据正常对照组、模型对照组和IL-22干预组小鼠实验期间一般情况、疾病活动指数(DAI)评分、结肠长度、结肠组织病理学评分、结肠组织TNF-αmRNA和IL-6 mRNA的表达以及透射电镜观察肠粘膜紧密连接等情况,研究IL-22对小鼠溃疡性结肠炎的治疗效果及其对紧密连接的作用。应用Western blotting及Real-time PCR的方法,检测小鼠结肠黏膜中紧密连接蛋白occludin的表达变化和信号通路STAT3蛋白的表达变化。结果:(1)与正常对照组相比,2.0%DSS组、2.5%DSS组、3.0%DSS组小鼠体重均有不同程度下降、DAI评分均升高,差异均有统计学意义(P0.05);与正常对照组相比,2.0%DSS组、2.5%DSS组和3.0%DSS组小鼠组织学评分均上升(P0.01),2.0%DSS组和2.5%DSS组比较,差异有统计学意义(P0.05),2.5%DSS组和3.0%DSS组比较,差异无统计学意义(P0.05)。(2)与正常对照组相比,模型对照组和IL-22干预组小鼠体重下降,DAI评分和组织病理学评分上升(P0.05),结肠长度明显缩短(P0.05),结肠组织TNF-α,IL-6 mRNA表达显著升高(P0.05)。与模型对照组相比,给予IL-22腹腔注射干预后,小鼠体重升高,DAI评分和组织病理学评分也不同程度下降(P0.05),结肠长度缩短明显改善(P0.05)。TNF-α、IL-6 mRNA表达较模型对照组显著降低(P0.05)。透射电镜观察,正常对照组结肠上皮间紧密连接呈一致密条带,连接缝隙狭窄,模型对照组结肠上皮间紧密连接结构松散,连接缝隙增大,IL-22干预组紧密连接结构清晰,连接缝隙缩窄。(3)应用Western blot及Real-time PCR法检测,与正常对照组相比,IL-22干预组occludin表达降低(P0.05),但高于模型对照组。(4)应用Western blot及Real-time PCR法检测,与正常对照组相比,IL-22干预组和模型对照组STAT3表达均显著升高(P0.05),但IL-22干预组较模型对照组高。结论:1、DSS溶液周期给药时,小鼠慢性UC模型可以成功被复制,以2.5%DSS组死亡率较低,模型稳定度较好;2、IL-22能够有效缓解DSS诱导的小鼠慢性溃疡性结肠炎的炎症反应,其机制可能是通过调控STAT3通路提高肠黏膜屏障中紧密连接蛋白occludin的表达。


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