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白花丹素脂质体给药系统的研究

黄慧学  
【摘要】: 白花丹Plumbago zeylanica L.广泛分布在东南亚地区和我国华南、西南地区。近年来,从其根部提取出的白花丹素(Plumbagin)为国内外研究学者所重视。白花丹素具有十分广泛的药理作用,如抗肿瘤、防辐射、抑菌、杀虫治螨等。但由于白花丹素水溶性不好,且毒性大、熔点低、能升华,影响了它的开发利用。本文旨在将白花丹素制成脂质体(Liposome),一是利用脂质体可以包裹脂溶性药物,提高药物在水溶液中的浓度,减少有机溶剂在产品中的含量,二是利用脂质体具有靶向和降低毒性的特点,最终在保证产品有效性的同时,减少其副作用。 论文的第一部分为处方前研究。首先从白花丹的根部提取得到白花丹素,并经MS、IR、~1H-NMR、~(13)C-NMR等进行了结构确证;白花丹素属于脂溶性药物,其中PEG400对白花丹素的增溶效果较佳;采用MTT法,用10种肿瘤细胞对白花丹素及其配合物进行活性比较,结果表明:白花丹素不仅具有较强的抗肿瘤活性,且抗肿瘤谱也较广,而白花丹素配合物虽然对某些瘤株具有比白花丹素更强抗肿瘤活性,但抗肿瘤谱明显缩小;为了检测产品的含量及在体内的药物浓度,我们建立了用HPLC-UV测定样品中白花丹素含量的方法,经过方法学验证,结果表明本法快速、简便,具有较好的精密度和准确度,白花丹素与杂质之间得到良好的分离。 论文的第二部分制备工艺的研究。建立了白花丹素脂质体的性质研究及质量评价方法,确定了白花丹素脂质体的结构、粒径分布、含量、包封率、泄漏率、载药量等检测方法,为其后脂质体及其冻干工艺的处方、工艺筛选、优化等实验提供质量评价依据;用单因素筛选得到薄膜-超声法较适合在实验室制备脂质体,用Plackett-Burman设计快速筛选出薄膜-超声法最为重要的因素,根据试验结果,对部分因素取值如下:选纯水作为介质,pH为6.5,体积为30mL,水合3h后,用400W功率的细胞破碎仪超声处理20min;用效应面优化脂质体的处方,经综合评价,得到白花丹素脂质体的最优配比为:白花丹素20mg、磷脂700mg、胆固醇500mg、F-68 100mg;由于脂质体以液体形式贮存容易发生聚集沉淀等现象,我们采用冷冻干燥技术,制备得到白花丹素脂质体冻干剂,产品在性状、色泽、复溶性和含水量等都能达到要求;为了考察白花丹素脂质体冻干剂的稳定性情况,我们对其进行了光照和温度的加速试验,结果表明:产品对光照敏感;产品在4℃条件下存放质量稳定。 论文的第三部分为药理学研究。通过小鼠尾静脉单次注射白花丹素、白花丹素脂质体或白花丹素-Cu配合物后,观察所产生的毒性反应并测定其半数致死量,评价它们的急性毒性,结果表明:白花丹素脂质体冻干剂、白花丹素-Cu的毒性均比白花丹素低,脂质体组、白花丹素-Cu组与白花丹素溶液组具有显著性差异(p<0.01),小鼠性别之间则无显著差异(p>0.05);与白花丹素溶液组比,脂质体组在同时间点小鼠的血浆及组织中均具有较高的药物浓度及AUC,肝脏、脾脏的r_e、R_(Kc)和C_e等靶向参数也均表现出比其他组织更高的值,说明白花丹素被包封于脂质体后,可大大提高白花丹素的组织利用度,同时还具有一定程度的肝、脾靶向性。


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