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COX-2转录抑制作用逆转MDR1/P-gp介导卵巢癌紫杉醇耐药的研究

马雪莲  
【摘要】: 背景与目的:卵巢癌的耐药已成为临床治疗失败的主要原因。环氧化酶-2(COX-2)过表达与肿瘤的发生和发展、多药耐药(Multi-drug resistance, MDR)形成、血管生成和侵袭转移等密切相关。转基因研究显示,COX-2参与了MDR1/P-gp表达的调节。COX-2和MDR1/P-gp表达的增加与卵巢癌的化疗耐受和预后差密切相关。紫杉醇诱导COX-2的稳定表达和MDR1的过表达与卵巢癌细胞MDR形成和紫杉醇耐药有关。临床免疫组化的证据显示,卵巢癌存在COX-2和MDR1/P-gp共表达现象,高表达COX–2的上皮性卵巢癌有较高的MDR1/P-gp表达,通常对化疗反应不佳,且无进展期较短,但卵巢癌COX-2和MDR1/P-gp共表达是否存在依赖关系尚未阐明;现有的COX-2选择性抑制剂具有下调肿瘤细胞MDR1/P-gp表达的作用。但大多是COX-2非依赖性的。因此,卵巢癌COX-2过表达是否与MDR1/P-gp介导的紫杉醇耐药有关仍需进一步研究。 本文旨在从抑制COX-2转录活性,探讨卵巢癌细胞COX-2与MDR1/P-gp表达的依赖关系,以及对紫杉醇敏感性的影响,从而为避免或逆转COX-2依赖的MDR1/P-gp介导的紫杉醇耐药提供一个新的化疗策略。 方法:1.利用COX-2促进子抑制剂槲皮素(Quercetin)处理人卵巢癌紫杉醇耐药细胞株A2780/PTX,逆转录多聚酶链式反应(RT-PCR)检测A2780/PTX细胞的COX-2和MDR1 mRNA表达水平; 2.用免疫细胞化学染色法和酶联免疫吸附试验(Elisa)检测A2780/PTX细胞P-gp的表达; 3.用MTT法测定COX-2促进子抑制剂增加紫杉醇对A2780/PTX的生长抑制作用和敏感性。 结果:1. RT-PCR分析显示,卵巢癌紫杉醇耐药细胞A2780/PTX存在COX-2和MDR1过表达;COX-2转录抑制明显下调A2780/PTX细胞的COX-2和MDR1 mRNA表达,与对照相比,P0.05,且呈良好的剂量和时间依赖关系; Pearson相关性分析显示COX-2 mRNA和MDR1 mRNA表达存在显著的依赖关系(R=0.748, P0.01);2.免疫细胞化学结果显示,COX-2转录抑制48h后,随着药物浓度的增加,细胞膜及细胞浆棕色逐渐淡染,可见,A2780/PTX细胞P-gp蛋白表达呈浓度依赖性减弱;与未处理A2780/PTX细胞比较,有显著差异;酶联免疫吸附试验定量检测了不同浓度Qu(Quercetin)处理48h的A2780/PTX细胞MDR1/P-gp蛋白的表达情况,结果显示,与对照相比,Qu(50,100和200μmol/L)显著下调了MDR1/P-gp蛋白的表达,P0.05,且呈浓度依赖关系,进一步证实了COX-2转录抑制下调了MDR1/P-gp蛋白的表达, 3.COX-2转录抑制显著增加了紫杉醇对A2780/PTX细胞的生长抑制作用和敏感性,且呈明显的浓度依赖关系;不同浓度COX-2转录抑制剂(15μmol/L、30μmol/L)分别处理A2780/PTX细胞后,紫杉醇作用A2780/PTX细胞的IC50分别为2.114±0.122μmol/L、0.778±0.037μmol/L,与对照3.295±0.085μmol/L相比,其耐药指数ID(IC50 test/ IC50 contl)分别为0.64和0.24,分别降低了1.56和4.17倍(P0.05)。 结论:1)A2780/PTX细胞存在COX-2依赖的MDR1/P-gp的表达,具有显著相关的共表达特征; 2)COX-2转录抑制可明显下调MDR1/P-gp介导的MDR和增加A2780/PTX细胞对紫杉醇的敏感性,提示A2780/PTX细胞MDR表型与COX-2的过表达存在一定的依赖关系,通过COX-2转录抑制,下调COX-2依赖的MDR1/P-gp表达可能与增加紫杉醇敏感性有关。COX-2基因可能成为调控A2780/PTX细胞MDR1/P-gp表达的重要靶标。


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