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哮喘小鼠气道白细胞介素-6、信号转导和转录激活因子3的表达与活化及其作用

刘艳明  
【摘要】: 第一部分:哮喘小鼠气道IL-6、STAT3的表达与活化及其与气道炎症的关系 目的:研究气道白细胞介素-6(IL-6)、信号转导和转录激活因子3 (STAT3)在哮喘小鼠气道中的表达与活化,及其与气道炎症的关系,以探讨IL-6/STAT3信号转导通路在介导哮喘气道炎症中的作用。 方法:30只Balb/c小鼠随机分为正常对照组(n=10只)、哮喘未干预组(n=10只)和AG490干预组(n=10只)。建立OVA致敏的小鼠哮喘模型,HE染色光镜下观察肺组织病理改变,收集支气管肺泡灌洗液(BALF),进行炎性细胞分类计数,ELISA检测BALF中IL-4、IL-5、IL-6水平,免疫组织化学染色检测各组肺组织中STAT3和胸腺活化调节趋化因子(TARC)表达,蛋白免疫印迹法检测肺组织STAT3和p-STAT3水平。应用SPSS13.0软件进行统计学分析。 结果:1 HE染色病理学分析显示哮喘未干预组可见明显气道炎症改变,AG490干预组炎症改变较轻;AG490干预组BALF中细胞总数、嗜酸粒细胞(EOS)以及IL-4、IL-5均低于哮喘未干预组(P0.05)。2哮喘未干预组气道STAT3和TARC蛋白表达水平、肺组织STAT3和p-STAT3水平明显高于对照组(P0.05),AG490干预组气道TARC蛋白表达水平和肺组织p-STAT3水平明显低于哮喘未干预组(P0.05)。3哮喘小鼠气道STAT3表达水平及肺组织p-STAT3水平分别与BALF中EOS计数、IL-4、IL-5、IL-6水平等呈正相关(P0.05)。4非参数的Kendell等级相关分析表明气道上皮细胞STAT3的阳性表达程度与TARC的阳性表达程度相关(τ=0.72,P0.05)。 结论:OVA致敏的哮喘小鼠气道STAT3蛋白表达上调及活化程度增加,与Th2优势的气道炎症相关,气道IL-6的升高与STAT3的表达与激活有关,抑制肺组织STAT3的活化可以明显减轻气道Th2炎症,气道IL-6/STAT3信号通路可能通过上调TARC的表达从而参与调节气道炎症。 第二部分:气道IL-6/STAT3信号通路在哮喘小鼠气道重塑中的作用初步研究 目的:研究哮喘小鼠气道IL-6、STAT3的表达与活化水平与反映气道重塑相关指标的关系,以及抑制肺组织STAT3的磷酸化对气道重塑的影响,以探讨IL-6/STAT3信号转导通路在哮喘气道重塑中的作用。 方法:30只Balb/c小鼠随机分为正常对照组(n=10只)、哮喘未干预组(n=10只)和AG490干预组(n=10只)。建立OVA致敏的哮喘小鼠模型,HE染色和Masson染色光镜下观察肺组织结构改变,病理图像分析系统测量标准化支气管壁厚度(Wat/Pi)、标准化平滑肌厚度(Wam/Pi)和标准化平滑肌细胞核数(N/Pi)、胶原纤维%(Fib%), ELISA法检测BALF中IL-4、IL-5、IL-6的水平,免疫组织化学染色检测各组肺组织中STAT3表达,蛋白免疫印迹法检测肺组织STAT3和p-STAT3水平。应用SPSS13.0软件进行统计学分析。 结果:1与对照组比较OVA致敏的哮喘模型组可见不同程度气道重塑表现,而AG490干预组气道重塑减轻。2哮喘未干预组Wat/Pi、Wam/Pi、N/Pi和Fib%明显高于对照组(P0.05),AG490干预组Wat/Pi、Wam/Pi、N/Pi低于哮喘未干预组(P0.05)。3哮喘小鼠BALF中总细胞数、EOS计数、IL-4、IL-5水平分别与Wat/Pi、Warn/Pi、N/Pi呈正相关(P0.05)。4哮喘小鼠BALF中IL-6水平与Wat/Pi、Wam/Pi、N/Pi、Fib%呈正相关(P0.05),肺组织p-STAT3水平分别与Wat/Pi、Wam/Pi、N/Pi呈正相关(P0.05)。 结论:哮喘小鼠气道IL-6、STAT3的表达上调和活化增加与气道重塑程度相关,抑制肺组织STAT3的磷酸化可以不同程度减轻气道重塑,IL-6/STAT3信号通路可能参与气道重塑。 第三部分:布地奈德早期干预对哮喘小鼠气道炎症、气道重塑和IL-6/STAT3信号通路的影响 目的:研究布地奈德(BUD)早期干预对哮喘小鼠气道炎症和气道重塑的影响,以及BUD干预对气道IL-6/STAT3信号通路的表达及活化的影响,以探讨气道IL-6/STAT3信号通路是否为BUD的作用靶点。 方法:40只Balb/c小鼠随机分为正常对照组(n=10只)、哮喘未干预组(n=10只)、BUD干预组(n=10只)、AG490干预组(n=10只)。建立OVA致敏的小鼠哮喘模型。HE和Masson染色染色光镜下观察肺组织结构改变,进行BALF中炎性细胞分类计数,ELISA检测BALF中IL-4、IL-5、IL-6水平。免疫组织化学染色检测各组肺组织中STAT3的表达,蛋白免疫印迹法检测各组肺组织STAT3和p-STAT3水平。应用SPSS13.0软件进行统计学分析。 结果:1 BUD干预组气道炎症主要指标BALF中总细胞数、EOS计数、EOS/%、IL-4、IL-5的水平低于哮喘未干预组(P0.05),与AG490干预组比较差异无统计学意义(P0.05)。2 BUD干预组反映气道重塑主要指标Wat/Pi、Wam/Pi、N/Pi、Fib%低于哮喘未干预组(P0.05),与AG490干预组比较BUD干预组Fib%明显降低(P0.05)。3 BUD干预组BALF中IL-6和气道STAT3表达水平低于哮喘未干预组(P0.05)。4 BUD干预组肺组织STAT3和p-STAT3的水平低于哮喘未干预组(P0.05),与AG490干预组比较p-STAT3的水平差异无统计学意义(P0.05)。 结论:ICS早期干预可下调OVA致敏的哮喘小鼠气道IL-6、STAT3的表达和抑制肺组织STAT3的活化,气道IL-6/STAT3信号转导通路可能是ICS防治哮喘的潜在作用靶点之一。


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