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非小细胞肺癌CD4~+CD25~+FOXP3~+调节性T淋巴细胞上调的意义及其机制

顾永耀  
【摘要】: 肺癌是当前世界上最常见的人类恶性肿瘤,其死亡率居癌症相关死因的首位。根据组织学特征及临床特点,肺癌可分为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)和小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)两大类,其中前者约占80%。虽然临床上采用了手术、放疗、化疗等综合性治疗方案,但晚期肺癌患者的预后仍然很差,5年生存率往往不足15%;即使是诊断为早期肺癌的患者,仍有高达50%的几率在手术后复发,而传统化疗对复发患者的有效率不到25%。因此,探寻更为有效的肺癌治疗策略具有重要意义。CD4+CD25+调节性T淋巴细胞是特征性表达白细胞介素-2(interleukin-2, IL-2)受体α链(CD25)的独特CD4+T细胞亚群,具有低反应性和免疫抑制性,属于“职业抑制性T细胞”。CD4+CD25+调节性T淋巴细胞通过其T细胞受体(T cell receptor, TCR)激活发挥抑制活性,一旦激活后其抑制活性是非特异的,可通过细胞间直接接触、分泌抑制性细胞因子等方式抑制CD4+和CD8+等T淋巴细胞的活化、增殖和细胞因子释放。近期研究发现,叉头/翼状螺旋核转录因子FOXP3对调节性T细胞发生及抑制功能发挥极为重要,并被当做最特异的调节性T细胞标记而用于当前研究。已有研究表明,CD4+CD25+FOXP3+调节性T淋巴细胞能削弱抗肿瘤免疫促进肿瘤进展。本研究将探讨非小细胞肺癌中CD4+CD25+FOXP3+调节性T淋巴细胞的数量变化及其临床意义,并研究CD4+CD25+FOXP3+调节性T淋巴细胞局部上调的可能机制,为非小细胞肺癌免疫学治疗提供新的切入点。 第一部分 非小细胞肺癌CD4+CD25+FOXP3+调节性T淋巴细胞检测及其意义 目的:了解非小细胞肺癌患者CD4+CD25+FOXP3+调节性T淋巴细胞的数量变化、免疫表型特征、功能特性及其与临床病理参数间的关系 方法:同步采集25例非小细胞肺癌患者肿瘤组织、瘤旁组织和外周血,另采集15例健康对照组外周血。用四色流式细胞术检测CD4+CD25+FOXP3+调节性T细胞的百分比及CD45R0、CTLA4、GITR、CD39、CCR4的表达情况,并结合临床病理参数进行分析。分选肿瘤组织和外周血中CD4+CD25highT细胞和CD4+CD25-T细胞,体外培养并观察CD4+CD25highT细胞对CD4+CD25-T细胞增殖反应的影响。 结果:肿瘤组织内CD4+CD25+FOXP3+调节性T细胞占CD4+T细胞的百分比(13.05%±7.16%)显著高于瘤旁组织(3.86%±2.35%)(P0.001):患者外周血CD4+CD25+FOXP3+调节性T细胞占CD4+T细胞的百分比(3.43%±2.14%)高于健康人外周血(1.49%±0.80%)(P0.05)。该细胞亚群高表达CD45R0、CTLA4、GITR、CD39、CCR4分子,并能强烈抑制CD4+CD25-T细胞的增殖反应。CD4+D25+FOXP3+调节性T细胞上调与临床分期、肿瘤大小、组织学类型有关,与年龄、性别、组织学分级、淋巴结转移无关。 结论:非小细胞肺癌患者体内CD4+CD25+FOXP3+调节性T细胞上调,能削弱抗肿瘤免疫,促进肿瘤生长和演进。 第二部分 非小细胞肺癌患者肿瘤局部FOXP3+调节性T细胞上调与诱导转化机制的研究 目的:了解非小细胞肺癌患者肿瘤局部CD4+CD25+FOXP3+调节性T淋巴细胞上调是否与诱导转化机制有关。 方法:用四色流式细胞术检测11例健康对照外周血和17例非小细胞肺癌患者外周血、肿瘤组织、瘤旁组织中,CD4+CD25+T细胞TGFβ、CD4+CD25-T细胞GFRβⅡ的表达情况。用免疫组织化学方法检测肿瘤组织和瘤旁组织TGFβ的表达。分选肿瘤组织和外周血中CD4+CD25-T细胞,以不同浓度TGFβ重组蛋白体外培养并观察CD4+CD25-T细胞的转变。 结果:肿瘤组织CD4+CD25+T细胞膜TGFβ分子表达率高于患者外周血和健康对照外周血(分别为69.50%±22.13%,45.63%±25.10%和22.20%±8.77%)。患者肿瘤组织和外周血CD4+CD25-T细胞TGFβRⅡ分子表达率高于健康对照外周血(分别为11.24%±4.33%,9.74%±4.56%,3.03%±1.65%)。TGFβ在肿瘤组织内表达高于瘤旁组织,主要由间质细胞产生。人重组TGFβ能在较高浓度组有效诱导CD4+CD25-T细胞转化为CD4+CD25+FOXP3+T细胞。 结论:肿瘤局部上调的CD4+CD25+FOXP3+调节性T细胞,部分可能是由肿瘤组织来源的TGFβ与高表达TGFβRⅡ的CD4+CD25-T细胞结合,诱导CD4+CD25-T细胞表达FOXP3后转化而来。 第三部分 非小细胞肺癌患者肿瘤局部CD4+CD25+FOXP3+调节性T细胞上调与趋化机制的研究 目的:了解非小细胞肺癌患者肿瘤局部CD4+CD25+FOXP3+调节性T淋巴细胞上调是否与趋化机制有关。 方法:流式细胞术分别检测10例健康对照外周血和10例非小细胞肺癌患者外周血、肿瘤组织中,CD4+CD25highT细胞CCR4的表达情况;以及10例患者肿瘤组织中CCL22+CD14+细胞比例和CD4+CD25+FOXP3+T细胞比例。分选肿瘤组织和外周血中CD4+CD25highT细胞,以肿瘤组织培养上清或恶性胸腔积液进行体外趋化实验。 结果:肿瘤组织CD4+CD25highT细胞CCR4表达率高于患者外周血和健康对照外周血(分别为69.50%±22.13%,45.63%±25.10%和22.20%±8.77%)。肿瘤组织CCL22+CD14+细胞比例与CD4+CD25+FOXP3+T细胞比例呈正相关关系。肿瘤培养上清和恶性胸腔积液对CD4+CD25highT细胞具有趋化活性,CCL22单克隆抗体可阻断这一趋化活性。 结论:患者外周血CD4+CD25+FOXP3+T细胞可通过CCL22-CCR4轴趋化募集到肿瘤局部。 第四部分 FOXP3+细胞、CD8+细胞与非小细胞肺癌患者预后关系的研究 目的:了解非小细胞肺癌患者肿瘤局部FOXP3+细胞、CD8+细胞是否影响预后。 方法:运用免疫组织化学方法,标记FOXP3+和CD8+细胞并进行计数。结合患者临床病理参数以及随访情况,分析FOXP3+和CD8+细胞对预后的影响。 结果:肿瘤组织FOXP3+细胞、CD8+细胞均高于瘤旁组织。间质内FOXP3+细胞数量与肿瘤分化程度、临床分期有关,但不影响患者累积生存率。间质内CD8+细胞与淋巴结状况、临床分期有关;高CD8+组患者较低CD8+组具有更好的预后。CD8+细胞/FOXP3+细胞比值与预后无关。 结论:间质内CD8+细胞而非FOXP3+细胞是非小细胞肺癌患者正向预后指标。


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