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用于放射性砹/碘标记蛋白质的双功能偶联剂——SBPC、SMPC的合成、表征及~(125/131)I标记胰岛素研究

唐军  
【摘要】: 加速器制备的α核素~(211)At是最适宜于靶向内放射治疗的理想核素之一。用~(211)At标记偶联胰岛素,将胰岛素的靶向载体作用和~(211)At的极强细胞毒性相结合,对肝细胞癌的受体靶向治疗研究具有重要的科学意义和应用前景。 由于采用直接标记法制得的~(211)At-多肽(蛋白质、抗体等)在体内不稳定,因此选择合成合适的偶联剂实现胰岛素的~(211)At间接标记,是提高~(211)At-胰岛素的体内外稳定性,从而进行~(211)At-胰岛素受体靶向治疗研究的关键问题。At和I同属卤族元素,化学性质相似。但放射性碘(如~(131)I或~(125)I)易得,且半衰期较长,因此在研究~(211)At的标记方法时,往往以放射性碘代替~(211)At进行探索。 为此,本论文以5-溴烟酸为起始物,合成了两种适用于蛋白质放射性砹(碘)标记的偶联剂—5-(三正丁基锡)-3-吡啶甲酸N-琥珀酰亚胺酯(SBPC)和5-(三甲基锡)-3-吡啶甲酸N-琥珀酰亚胺酯(SMPC),并用这两种双功能偶联剂,首次进行了~(131)I标记胰岛素的研究。 实验以5-溴烟酸(5-bromonicotinic acid)为起始物,先与正丁基锂、三烷基锡反应,制得5-(三烷基锡)-3三烷基锡代吡啶甲酸酯。经分离纯化后再与N-羟基琥珀酰亚胺(N-Hydroxysuccinimide,NHS)、二环己基碳二亚胺(Dicyclohexyl-carbodiimide,DCC)反应,分别得到5-(三正丁基锡)-3-吡啶甲酸N-琥珀酰亚胺酯(N-Succinimidyl 5-(tributylstannyl)-3-pyridinecarboxylate,SBPC)和5-(三甲基锡)-3-吡啶甲酸N-琥珀酰亚胺酯(N-Succinimidyl 5-(trimethylstannyl)-3-pyridinecarboxylate,SMPC)。对SBPC和SMPC的合成及分离的条件进行了系统研究,并用核磁共振(NMR)、质谱(MS)、高效液相(HPLC)等对产物进行了表征。 以~(125)I代替~(211)At,IgG为模拟蛋白进行了初步标记实验。结果表明,以5-(三正丁基锡)-3-吡啶甲酸N-琥珀酰亚胺酯为双功能偶联剂进行IgG的~(125)I标记偶联, 其标记率可达30%以上。用SePhadexGS。柱分离得到的1251一IgG,放射化学纯度 99%。’z5l一IgG室温下放置3天,其放化纯度仍在97%以上,表明其在体外具有 较高的稳定性。 在”,I标一记IgG的基础上,以sBPc和sMPc为双功能偶联剂,在国内外首 次进行了’3’I标记胰岛素的研究。其标记率分别为16.8%和10.6%;经sePhade、G15 柱分离后,13’I一胰岛素的放化纯度98%。室温放置4天,其放射化学纯度均在94% 以上,表明’3’I一insulin具有较高的体外稳定性。 通过本研究,建立了用间接标记方法进行放射性成/碘偶联多肤(蛋白质、抗 体)、特别是小分子多肤的方法,为下一步川At标记胰岛素,以及进行肝细胞癌 的受体靶向治疗研究奠定了基础。


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