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细胞缝隙连接通讯在肿瘤自杀基因“旁观者效应”中的作用及机制探讨

苑玉清  
【摘要】:目的:自杀基因疗法克服了病毒介导的基因疗法的最大缺陷,即其转导的基因不能进入所有的肿瘤细胞。通过自杀基因的旁观者效应(bystand effect),自杀基因转导细胞可对邻近非转导细胞产尘细胞毒作用。现已证明,几乎所有的自杀基因系统都具有旁观者效应,但其作用机制尚不十分清楚。细胞间通讯(gap Junctional Intercellular communication,GJIC)可能在旁观者效应中起重要作用,无论是in vivo还是in vitro,缝隙连接的表达高低与潜在的旁杀伤作用之间具有直接的相关性,特别是在使用单纯疱疹胸激酶/更昔洛韦(herpes simplex virus-thymidine kinase/ganciclovir,HSV-TK/GCV)作为自杀基因系统的情况下更是如此。因此,增加gap junction的表达量或转导gap junction基因,或使用可增加gap junction功能的代谓}化合物(如视黄醛或cAMP)均可提高自杀基因疗法的旁杀伤作用。本研究旨在以上理论与实际的基础上,进一步探索以下问题:①HSV-TKJGCV基因系统对鼠C_6细胞的治疗效果,进一步验证旁观者效应及其影响因素。②检测C_6细胞间缝隙连接通讯及其化学调节变化,并探索其在自杀基因疗法中的作用机制。③进一步研究C_6细胞株转染基因前后的生物学特性。④探索缝隙连接上调剂或下调剂对HSV-/TK/GCV基因治疗系统的影响并探索BE在肿瘤自杀基因治疗中的


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