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经圆窗治疗内耳疾病的地塞米松耳腔给药系统的研究

陈钢  
【摘要】:内耳疾病,尤其是聋病,给患者带来了极大的痛苦。了解其病理机制,使用适宜的药物以及采用合理的给药方式和剂型是其治疗成功的关键。由于存在的血-内耳屏障(blood-inner ear barrier,BIB)在功能上和血脑屏障相似,可限制多种物质从血到内耳组织的转运以保持内耳的微稳态和功能的完整性,这使药物采用全身给药难以进入内耳。因而,圆窗给药越来越受到重视。圆窗(round window,r.w.)是可以通过局部给药治疗内耳的最重要的中耳内耳界面。圆窗给药就是将药物直接穿过圆窗膜进入内耳。其中,采用鼓室给药的方法较安全方便,已应用在临床上。但鼓室注射的药液易被清除,滞留时间短,需多次用药,并有诱发毒副作用的风险。这些不利因素均促使探索开发更加安全有效的耳腔给药系统。 温度敏感原位凝胶(thermosensitive in situ gel)完美融合了溶液与凝胶制剂的优点,可以溶液状态给药后立即在鼓室体温作用下发生相转变,形成非化学交联的半固体制剂,滞留在腔内缓慢释放药物;纳米粒能直接穿过圆窗膜进入内耳外淋巴(perilymph,PL)中缓慢释放药物,起到类似“植入剂”的长效作用。故本课题以地塞米松为模型药物,在国际上率先将这两种传输系统用作治疗耳聋的载体,在微创条件下跨血-内耳屏障给药,以达到提高内耳局部生物利用度和缓释长效的目的,为内耳疾病治疗中的药物输送提供借鉴和参考。首次将地塞米松分别制成具有适宜相转变温度的温度敏感原位凝胶和固体脂质纳米粒(SLN),运用动态流变学方法表征凝胶的胶凝过程,解析其在生理温度和室温下的状态,探讨凝胶和SLN中药物的释放规律,并对鼓室注射这两种制剂内耳的释药特性和机理进行了研究。 通过对各种凝胶材料的选择,确定以泊洛沙姆407(P407)为基质制备地塞米松磷酸钠温度敏感凝胶(DSP-gel)。泊洛沙姆407溶液的可逆胶凝行为呈现强烈的浓度依赖性,通过调节浓度可得到不同的胶凝温度。研究发现,电解质、甘油、丙二醇和HA可降低温度敏感凝胶的胶凝温度;而DSP能升


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