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三七素手性药物代谢动力学研究噻唑硫磷质量控制及残留监测

朱静  
【摘要】:三七素,又名田七氨酸,Neurotokin,化学名为β-草酰基-L-α,β-二氨基丙酸,是豆科、五加科植物中含有的一种非蛋白氨基酸。药理实验表明,三七素注射后显示出良好的止血活性。在多种出血模型中均具有明显的预防性和治疗性止血作用。对血小板病、血小板无力症和血小板减少出血性紫斑病有明显的改善。由于在低剂量时即显示出良好的止血效果,有效止血剂量与中毒剂量相差较远,因此作为一类高效止血新药进行研究与开发有较好的前景。 本文以化学合成的三七素为目标化合物,采用元素分析,红外、紫外、质谱、核磁共振四大光谱法,结合热重分析、单晶X射线衍射等分析手段,并将合成品与三七生药中分离得到的天然三七素进行了比旋度的比较,对全合成的三七素的化学结构进行了研究和确证。在此基础上,对三七素的外观性状、理化性质、含量及有关物质限量进行了系统的质量控制方法的研究。含量测定方法,针对三七素具有氨基酸的两性结构、极性强、无特征紫外吸收的特点,分别探讨了酸碱滴定、甲醛滴定、非水滴定、凯氏定氮等容量分析方法和离子对高效液相色谱法。其中采用非水滴定的逆滴定法、凯氏定氮法和离子对高效液相色谱法均可成功的测定三七素含量,结果准确,精密度良好。但前两种方法由于无分离效能,仅可作为杂质极少的对照品的含量测定方法。在原料的质量标准中,选用离子对高效液相色谱法。有关物质的检查方法,在考察了纸层析、薄层层析和高效液相色谱法后,由于高效液相色谱法具有更高的检测灵敏度和分离效能,将该法列入标准作为检查杂质限度的方法。 三七素结构中含有一个手性碳原子,根据空间构型的不同,分为D-,L-两个手性异构体。大量的研究表明,D-,L-三七素有着相同或近乎相当的药理活性,却有着截然不同的毒理特征。天然植物中含有L-型三七素,在大量使用后,会产生尿频、下肢无力、足跟不易抬起等神经毒症状,而D型三七素在高剂量使用后,无上述中毒症状出现。为了进一步研究D-,L-三七素产生的毒副


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